Patologie nadledvin

Z KulanWiki

kůra nadledvin - coelomový epitel

dřeň - neuroektoderm

zona glomerulosa - vnější zóna pod vlivem RAA, produkuje aldosteron

zona fasciculata - má nepravidelně anastomozující trámce -> tvoří vnitřní zónu pod vlivem ACTH, produkuje glukokortikody

zona reticularis - s pěnitými spongiocyty -> testosteron (+ estrogeny)

40 mg hydrocortizinu má účinek 100 ug fludrocortisonu

testosteron u žen je jen z kůry nadledvin (menší množství než u mužů, ale dostatečné na sekundární pohlavní změny, pubické ochlupení)

DHA, DHEAS - k posouzení sekrece nadledvinných androgenů

21-hydroxyláza - je nejdůležitější enzym steroidogeneze, tvoří aldosteron a kortizol

ektopická nadledvina - je tvořena jen a pouze kůrou

CAH - kongenitální adrenální hyperplazie (adrenogenitální syndrom)

Ar, souvislost s HLA antigeny, incidence cca 1:8.000

deficit enzymu pro tvorbu kortizolu (nejčastěji 21-hydroxylýzy, v 5% CAH je deficit 11-beta hydroxylázy)

-> deficit kokortikoidů zvýší uvolňování ACTH

-> ACTH způsobí bilaterální hyperplazii nadledvin (až 15násobek velikosti), vzniká nadbytek androgenů

u screeningu je nutné se zaměřovat převážně na chlapce (od 2006 ve FNKV)

u chlapců brzo nastává metabolický rozklad (bez zjevných příčin, může být snadno přehlédnut)

u dívek jsou změny více patrné, novorozenci mají různý stupeň virilizace zevního genitálu (Prader)

pseudohermafroditismus, splývání labií, zvětšený klitoris, urogenitální sinus, neplodnost

• klasická forma (vzácná) (dříve "malý, nadváha, hypertrichóza)
  • prostá virilizující forma - zůstává alespoň nějaká aktivita 21-hydroxylázy (a tvorby aldosteronu)
  • salt-wasting s úplnou absencí 21-hydroxylázy, metabolické ztráty soli
• neklasická forma: late onset, při porodu nic, nástup až v pubertě, je mnohem častější

u dívek předčasná pseudopuberta, zvětšený klitoris, akné, amenorhea, může být zaměněna za syndrom polycystických ovarií (heterosexuální puberta, jako muži, mužské ochlupení)(pokud vzniká heterosexuální puberta, je to skoro vždycky periferní porucha)

u chlapců předčasná pseudopuberta, pigmentace, zvětšený penis, ale jsou drobné testes a nízký vzrůst (uzávěr chrupavkových štěrbin) - izosexuální (jako muži)

dle ACTH testu, nemusí se glukokortikoidy dávat všem, ale v prekonepční péči a v graviditě ano (hydrocortison nebo prednison, ne dexametason)

dg - novorozenecký screening v 2. - 3. dnu ze suché kapky, následně stanovení vyšetření produkovaných steroidů v krvi a v moči, genetické vyšetření

u mírnějších forem kromě bazálních odběrů stanovení též po ACTH stimulaci, mineralogram, renin

u chlapců sono testes (posouzení tumorů )

je vyšší podíl androgenů - spíše mírné urychléní růstu (nebývá opožděné kostní zrání a opoždění růstu)

terapie hydrokortizon nebo adrenalektomií + substitucí (stejně by substituci brát museli)

Hydrocortison u CAH dávat co nejdříve ráno a co nejpozději večer (celkem 15 mg / m2 / den), nejlepší supresní efekt má největší dávka večer

rodiny dětí vybavit injekčním hydrocortisonem

u CAH těhotenství - musí rodit SC (mají menšíé dělohu), nědy jsou po plastických korekcích porodních cest

prekoncepční poradenství - geneticky vyšetřit partnera

Obsah 1 Nedostatečnost kůry nadledvin 2 Hyperfunkce nadledvin 2.1 Hyperkortizolismus - Cushing 2.2 Hyperaldosteronismus 3 Dřeň 4 Incidentalomy 5 Hyperkortikolismus v dětském věku

Nedostatečnost kůry nadledvin

primární příčiny: autoimunity (80%), příliš vysoké dávky glukokortikoidů, metastázy, lymfom, hemoragie a DIC, infekce (TBC), adrenoleukodystrofie, amyloidóza, hemochromatóza, CAH,

sekundární - amyloidóza, krvácení, sarkoidóza, adrenoleukodystrofie

musí být zničeno více než 90% (je velká funkční rezerva, při postupné destrukci je nejprve porušena reakce na stres)

pokud je periferní a je postižena nadledvina jedna, druhá zdravá většinou zvládne produkci pokrýt

Akutní primární hypokortikalismus - (Addisonská krize apod.)

(Waterhouse-Fridrichsen sy - krvácení do nadledvin při DIC vlivem meningingoková sepse, vzniká nekróza a insuficience ledvin)

náhlé vysazení kortikoterapie, stres, infekce -> vedoucí k náhlé ztrátě funkce kůry nadledvin (nebo při již probíhající chronické insuficienci).

nedostatek mineralokortikoidů, glukokortikoidů i androgenů

závažný život ohrožující stav - výrazná slabost, únavnost, bolesti zad nebo břicha (může připomínat ICHS), nauzea, zvracení, vznik šokového stavu s hypotenzí (refrakterní k krystaloidům), tachykardií, hypoglykémií, hyperkalémií, zmateností, později s hyperpyrexií, komatem až úmrtím

-> terapie Addisonské krize - 100mg hydrocortisonu i.v. bolus, + infuze FR + 60ml 40% glukóza a další 100mg hydrocortizon, dále infuze FR a glukózy, 50mg hydrocortizonu á 6 hodin první den

Chronické primární - Addison

• zdaleka nejčastější jsou autoimunitní záněty (protilátky proti antigenům kůry) (může být součástí APS), onkologická léčba check-point inhibitory může způsobit autoimunitní hypofyzitidu
• v rozvíjejících se zemích ZBC
• vzácně metastatický karcinom (z ca plic)

Sekundární (periferní) -(bílý Addisonu)

je jen snížený kortizol, aldosteron je ok, hyperpigmentace nejsou

postižení hypotalamo-hypofyzární osy: cysty, tumory, traumata, chirurgické zákroky, infiltrativní procesy, záněty, vaskulární léze, malformace, hamartomy, kongenitální vývojové defekty -> nebývá postižena produkce aldosteronu

méně časté než centrální

projevy:

• slabost, únava, anorexie, hubnutí (v 100%)
• hyperpigmentace (92%), zejména místa vystavená slunci, nad extenzory, klouby, lokty, perigenitálně, periareolárně, linea alba, rýhy na prstech, slizniční hyperpigmentace (grafitové skvrny)
• hypotenze (88%), až ortostatické synkopy
• nauzea, zvracení (56%)
• výrazné solení, chuť na slané (20%)
• u žen amenorea, ztráta ochlupení, pokles libida

lab: hyponatremie, hyperkalemie, mírná metabolická acidóza, hypoglykémie

diagnózu potvrdí nízké hladiny kortizolu bazálně (ranní kortizol je nízký pod 84 (ale možná až 150) nmol/l je průkazné, nad 500 nmol/l hypokortikalismus vylučuje (mezitím je šedá zóna)

při šedé zóně provést stimulační test:

• inzulínový toleranční test (inzulínu 0,05-0,5 jednotky/kg i.v., odběty na kortizol a na glykémii, při glykémii pod 2,2 mmol/l má kortizol stoupnout nad 500 ng/ml), zkouší celou osu (hypotalamus-hypofýza-nadledviny) (KI ICHS a epilepsie)
• ACTH stimulační test (Synacthen 250 mg dle guidelines, ale lze i s jinými dávkami, má zvednout kortizol nad 500 nmol/l) (ale může selhávat u mírné parciální centrální adrenokortikální insuficience)
• základní etiologickou diferenciaci provádíme podle koncentrace ACTH
• pomoci můžou protilátky proti 21-hydroxyláza (pokud jsou pozitivní, dle guidelines není nutné dělat zobrazovací vyš. nadledvin, ale nemusí být vždy 100% senzitivní)

terapie substitucí hydrokortizonu - individuální (15 - 30 mg/den), 8 mg / m2 (normální produkce kortizolu je 5-8 mg/m2), dávkování nutno upravit dle stresu, zátěže, horečky (potřeba může být až 300 - 400 mg/den)

podle hladiny plazmatického reninu se možná dá zjišťovat předávkování nebo poddávkování hydrocortisonem

obvykle 3 denní dávky, nejvíce ráno, nejméně večer, snaha o co nejnižší dávky (hladiny ACTH k titraci nelze použít, pouze klinický stav)

Plenandren - depotnější hydrocortison, 1x denně, ale drahé

u periferní poruchy je většinou nutná mineralokortikoidní substituce - fludrokortizon 0,05-0,25 mg ráno (dávkování podle TK, mineralogramu, vhodné přechodné zvýšení při tepelné zátěži, sportování)

u pacientů s centrální hypokortikalismem nebývají mineralokortikoidy (fludrokortizon) nutné

hydrocortison má 1:1 glukokortikoidní a mineralokortikoidní působení

prednison (který nemá mineralokortikoidní působení) může být vhodný u pacientů s centrálním hypokortikalisem (např. s výhodou u hypertoniků)

(otázka substituce androgenů u pacientek s kombinací adrenální insuficience a ovariální insuficience (50% androgenů je z ovarií, 50% z nadledvin) riziko osteoporózy, sníženého libida, snížené výkonnosti, ev. podávat DHEA asi 25 mg denně (cílem normalizovat klinický stav a koncentrace DHEA-S), ale v ČR není na trhu, není na tom konsensus, většinou asi ani není potřebná

Pacienty vybavit kartičkou, parenterálním sos kortikoidem

blokády mineralokortikoidních receptorů (verospiron..) toto mohou snižovat

sekundárně vzniklý při dlouhodobé terapii glukokortikoidy (obtíže při vysazování a při zátěžových stavů)

Hypoaldosteronismus - porucha syntézy (hyperreninový hypoaldosteronismus), porucha sekrece (hyporeninový hypoaldosteronismus), vliv léků (ace-i, sartany, betablokátory, NSA), rezistence (pseudohypoaldosteronismus)

hyperkalémie, hyponatrémie, nízký aldosteron, poměr renin-aldosteron

často pooperačně po jednostranné adrenalektomii pro hyperaldosteronismus, kdy je druhá dlouhodobě suprimovaná

většinou přechodné (terapie fludrocortison, furosemid)

Hyperfunkce nadledvin

MACS - Mírná autonomní sekrece kortizolu - název shrnující více dřívějších, jako subklinický Cushing, má vždy supresi po ACTH testu

pokud je MACS potvrzena, je možnost předání ke sledování PL u pacientů s méně vyjádřeným klinickým obrazem

Hyperkortizolismus - Cushing

Cushingova nemoc je v důsledku mikroadenomu hypofýzy produkující ACTH, nadledviny jsou bilaterálně zvětšené

Cushingův syndrom je z ostatních příčin (terapie kortikoidy, adenom, karcinom, hyperplazie)

ACTH dependentní hyperkortizolismus (75-80%)

• 1. Adenom hypofýzy produkující ACTH (75%)
• 2. ektopická produkce ACTH (typicky z malobuněčného karcinomu plic, tumor průdušek, bronchiální karcinoid), ev. ektopická produkce CRH (25%); ektopický Cushing bývá atypický, rychle se projevůjící symptomy

ACTH independentní (20-25%)

• 3. primární nádor nadledviny (při jednostranném adenomu (zvětšeném) je kontralaterální nadledvina zmenšená (hypertrofie bývá oboustranná)
• 4. bilaterální hyperplázie
• (unilaterální hyperplázií se vůbec nezabývat, spíše to bývá nepřesnost popisu/ vyšetření)

ročně 30-40 nových Cushingů ročně v ČR

při terapii kortikoidy když je překročen Cushingův práh (30 mg kortizolu/den) (normálně je 10 - 20 mg hydrokortizonu)

při iatrogenní etiologii jsou obě nadledviny zmenšené

pseudocushingův syndrom při alkoholismu (ten zvyšuje ACTH)

• Arteriální hypertenze - jednak aktivací mineralokortikoidního receptoru nadbytkem kortizolu účinkem steroidních metabolitů s mineralokortikoidní aktivitou, ale glukokortikoidy také zvyšují citlivost cévní stěny na presoricky působící látky (dochází k hypertrofii srdce)
• akné
• osteoporóza
• bizoní hřbet (akumulace tukové tkáně v zadní části šíje) + centrální obezita
• hypotrofie končetin
• hyperpigmentace
• měsíčkový obličej
• hyperglykémie (až steroidní diabetes)
• psychiatrická labilita, deprese, bolesti hlavy
• poruchy spánku
• tmavé strie (porucha syntézy kolagenu)
• špatně se hojící poranění, atrofie kůže
• amenorhea, hypogonadismus
• sterilní peptický vřed (nutno dát H2 blokátory)
• myopatie
• hypernatrémie
• může být mírná hyperglykemie, leukocytóza

změny v hypofýze -> Crookovy hyalinní změny bazofilů - buňky produkující ACTH ztrácejí specifická granula a dochází k hyalinní přeměně jejich cytoplazmy

Dg: (nutno vysadit hormonální antikoncepci)

• Dexametasonový test ("krátký" 1mg podat večer před odběrem ranního kortizolu, nebo lepší "dlouhý" 48 hodinový (0,5mg á 6 hodin), dále dle ranní hladiny kortizolu (pod nebo nad 50 nmol/l)

nebo 8mg dexametasonový test (hodnotí se pokles o alespoň 50 % oproti výchozím hodnotám)

s věkem stoupá kortizol po 1 mg dexametazonovém testu

• volný močový kortizol/24 hodin (nad 4násobek normy je vysoce specifické), vyšetřit 2x
• rytmus kortizolu (půnoční hodnota pod 50 nmol/l vylučuje cushingův syndrom) (cirkadiální rytmus je až u dětí, které spí pravidelně, tj 2. - 3. měsíc věku)

adenomy hypofýzy mívají částečně zachovalý rytmus, periferní formy mívají rytmus setřelý

• půlnoční slinný kortizol - lze vyšetřit i doma, ke lepší u renální insuficience, neměl by být ovlivněný hormonální antikoncepcí (ta jinak falešně zvyšuje hodnoty kortizolu, protože zvyšuje SHBG)

při potvrzeném hyperkortizolismu vyšetřit ACTH

• ACTH dependentní hypeorkortizolismus -> MR mozku, ev HRCT plic, ev. separované odběry z kavernózních splavů (katetrizace sinus petrosus inf. bilat s odběry na stanovení ACTH po stimulaci CRH, odběry z periferie a z obou sinů v 0 minut, 2,5 min, 5 min a 10 minut po aplikaci 1 amp CRH i.v. (odběry uložit ihned k ledu), s sebou i.v. kanyly, 16 EDTA nádobek, 15 stříkaček 5ml, amp CRH s ředidlem (raději 2x), termoska s ledem, pytlíky s pískem na komprese, náplasti (skoro i svačinu, může to celé několik hodin trvat))
• ACTH independentní hyperkortizolismus -> CT břicha
• dlouhý dexametasonový test, nesuprimuje atopické produkce ACTH

u těžkých depresí je setřelý durnální rytmus kortizolu

Zobrazení:

• nativní CT břicha (už se nedoporučuje washout)
• MR mozku (pokud je nad 6 mm, možno rovnou operovat)
• Octreoscan - scintigrafie somatostatinových receptorů - protože řada tumorů schopných produkovat ACTH exprimuje somatostatinové receptory
• CT hrudníku (malobuněčný karcinom plic, bronchiální karcinom)
• PET CT / somatostatinové receptory

Terepie:

• operační řešení / gamma nůž
• řešením může být odstranění nadledvin místo hypofýzy (pokud jde o nadprodukci ACTH) a následná substituce kortikoidů

po oboustranné adrenalektomii může vzniknout ACTH produkující adenom hypofýzy (Nelsonův syndrom)

• Farmakologicky - příprava před operací, do efektu ozáření nebo při neúplné operaci / neúnosnosti operace

metyrapon (Metopiron) - (inhibitor 11-beta hydroxylázy), je na něj dobrá tolerance, zvyšuje prekurzory kortizolu, může udělat hypertenzi

dříve ketokonazol (Nizoral) - ale hepatotoxický

novější levoketokonazol

mitotan (Lysodron) - u rezidua nebo meta ca nadledviny

kabergolin může snižovat tvorbu ACTH - off label, ale může pomoci i na ACTH adenomy hypofýzy. Je levný, bezpečný, ale nemá vždy dostatečný účinek

nebo pasireotid

etomidát - má jako vedlejší účinek inhibici steroidogeneze i v neanestetických dávkách (může asi být problém hypokortikalismu při dlouhodobém použití)

osilodrostat - inhibuje steroidogenezi

Karcinom nadledviny - vzácné, ale smrtící, rychle rostou, do cév, trombózy

možno laparoskopicky pokud jsou do 4 cm bez zn. angioinvaze

nebo chemoterapie + mitotan

Hyperaldosteronismus

Primární hyperaldosteronismus je nejčastější příčina sekundární hypertenze. Laboratorně bývá hypokalémie, symptomy spojené s hypertenzí a hypokalcémií (chvostkův příznak, svalové slabosti). Etiologicky nejčastější obousteanná adrenální hyperplázie, může být i adenom (Connův syndrom), méně i karcinom, méně často nadprodukce prekurzorů aldosteronu (deoxykortikosteron), vzácně zvýšený účinek kortizolu na mineralokortikoidní receptory.

aldosteron je tvořen nezávisle na nagiotenzinu II (hlavní regulující substance)

je i vzácná AD familiární forma (dexametazonsupresibilní typ I) s chimérickým genem který je pod kontrolou ACTH, proto se v terapii této formy podávají glukokortikoidy (Dexametazon)

Connův syndrom - unilaterální aldosteron produkující adenom

75% adenom, 25% difúzní hyperplazie Familiární hyperalsosteronismus

• typ I - glukokortikoidsupresibilní
• typ II - nesupresibilní

geneticé testování u mladších (do 20 let?)

Primární hyperaldosteronismus

• retence Na⁺ (zvýši ECT, sníží renin, HT) (renin je aldosteronem inhibován)
• deplece K⁺ -> únava, malátnost, slabost, hypokalemická nefropatie, alkalóza (vyšší hladiny kalémie (nad 4,5 mmol/l) v zásadě vylučují dg) (hypokaklémie je u cca 50 %, u zbytku v dolním pásmu normy)
• nebývají edémy (není tolik hypernatrémie), zvýšené vylučování ANP
• nejčastější příčina sekundární hypertenze (a s ní související hypertrofie LK, diastolická i systolická dysfunkce, fibrilace síní, ICHS, CMP)

sekundární hyperaldosteronismus (sekundární jako odpověď na větší produkci reninu, při dlouhodobé hypotenzi př cirhóze, srdečním selhání atd.)

• zvýšený renin
• při vzniku celkových edémů, ascitu
• nebývá hypokalémie ani hypertenze
• srdeční selhávání
• pokročilá jaterní cirhóza
• nefrotický syndrom
• podávání thiazidových a kličkových diuretik.

DG CT nadledvin, laboratorně aldosteron nad normou(nad 100), renin nízký, důležitý je poměr renin/aldosteron (>30)

kalemie by měla být korigována před odběry

- vysadit antihypertenziva, diuretika... (vše krom doxazosinu a verapamilu)

• 4 týdny předem vysadit verospiron, eplerenon, furosemid
• 2 týdny vysadit RASS, betablokátory

• ranní odběr renin (nižší) aldosteron (vyšší) - důležitý je ale poměr
• posturální test: aldosteron, plazm. renin, kortizol po celonočním klidu na loži a pak po 2 hod. stoje (dělá se málo)
• podání FR 2 litrů za 4 hodiny a změření renin/aldosteronu před a po infuzi (u prim hyperaldosteronu neklesá)

u cca 1/3 je negativní CT nález

u cca 1/3 je stěží vidět, něco kolem 1 cm

katetrizace nemusí být u mladších a s vysokým poměrem a jasným unilaterálním nad 1 cm

terapie adrenalektomie, pokud toto nelze, tak spironolacton ve větších dávkách doživotně (kolem 50 mg denně), nebo eplerenon 2x denně

pooperačně klinický úspěch s vyléčením hypertenze u cca 40 %, u ostatních s alespoň částečným úspěchem

(karcinom produkující aldosteron je velmi vzácný)

Dřeň

Feochromocytom

nádor z chromafinních buněk, tvoří a vylučují katecholaminy, hlavně noradrenalin (zvyšuje diastol. tlak), méně často adrenalin (zvyšuje syst. tlak, tachykardie, třes), maligní i dopamin

měřívá kolem 5 cm, ale může vážit i několik kg, chromafinní buňky tvoří charakteristická hnízda

bývají příčinou sekundární HT (cca 00,1-0,1% hypertoniků), která je chirurgicky napravitelná (ještě aldosteron-produkující adenom)

v 10% maligní (malignita posuzována výjimečně přítomností metastáz)

v 10% součást MEN II

10% feochromocytomů jsou extraadrenálně uložených = paragangliomy (paraaortálně - organum Zuckerkandeli, karotická tělíska), ty produkují většinou pouze noradrenalin

10% je bilaterálních

10% u dětí

10% všech hyperplázií nadledvin

20% familiární (von Hippel Lindau, MEN II, neurofibromatóza 1, familiární paragangliomatóza)

Projevy:

• změny krevního tlaku (většinou trvale zvýšený, ale může být v 2-40% i paroxysmálně)
• bolesti hlavy, pocení
• palpitace, arytmie, katecholaminová kardiomyopatie
• zlednutí/flush, tremor, úzkost, zrakové poruchy
• hmotnostní úbytek
• porušená glukózová tolerance

Diagnostika:

• volné plazmatické metanefriny(adrenalin - u adrenálních), normetanefriny (u adrenálních nebo paragangliomů)
• klonidinový supresní test (na noradrenalin)
• (vyšetření na kys. vanilmandlovou, nemělo by se už používat, je málo citlivé)
• CT
• když na CT nic není, tak MR hrudníku a krku

MRI/PET

• MIBG (metyl-jod-benzyl-guanid) pro extraadrenální lokalizaci
• biopsie se nesmí dělat (?)

Terapie:

• chirurgická excize
• alfa-blokátory (doxazosin), kardioselektivní beta-blokátory (bez ISA) (ale až později, samotné beta-blokátory by mohly výrazně zvýšit krevní tlak)
• po operaci hrozí hypotenze, hypoglykémie

Neuroblastom

2. nejčastější solidní nádor u dětí

průjem, nápadné zvětšení břicha

nádor z malých modrých buněk, tvoří rosety

Incidentalomy

náhodně zachycená nadledvinná zvětšení, nejčastěji při CT z jiné indikace (prevalence cca 4-10%, z toho 10-15% bilat.)

zásadní je vyloučení malignity (karcinom, feochromocytom, metastázy)

vyšetření funkčnosti

anamnéza (hubnutí, malignita v anamnézem, kouření, hypertenze, flush, cefalea)

vyšetření pokud možno co nejméně invazivně:

- metanefriny, testosteron, 17-OH progesteron, estradiol, volný močový kortizol za 24 hod, ACTH, 1mg dexametason test, renin/aldosteron

nativní CT - kritéria velikost, prorůstání, pravidelnost okrajů, hustota (HU), homogennost

biopsie velmi vzácně

adrenalektomie:

• útvary suspektní z malignity
• hyperfunkční jednostranné, některé oboustranné (feochromocytomy)

zhodnotit riziko malignity, zhodnotit hormonální produkci, zhodnotit riziko případné operace nebo konzervativního postupu

u mladých jsou malignity mnohem více zastoupeny, u mladých preferovt MR, šetření radiační zátěže

Hyperkortikolismus v dětském věku

Dokud dítě nespí pravidelně v noci (2. - 3. měsíc), není cirkadiální rytmus kortizolu