Maligní lymfomy
Z KulanWiki
je to postižení uzlin
metastázy do jater, kostí, sleziny
tumory B a T jsou z různých stádií jejich diferenciace, Dg. z jejich CD antigenů a markery maturity (imunohistochemie, průtoková cytometrie)
Lymfomy jsou poměrně časté - lymfocyty fyziologicky procházejí stádiemi regulovaných mutací - Ig přesmyk, somatické hypermutace
Především B. T jsou stabilnější (proto víc lymfomů z B)
Lymfomy často mají anemickou fázi
Lymfomy jsou monoklonální -> analýza antigenních receporů rozliší monoklonální neoplazie od polyklonálních reaktivních procesů
Lymfomy jsou často spojeny s imunodeficiencemi (AIDS) a autoimunitami, výrazná je spojitost s EBV (především u T-lymfomů)
s nízkým až intermediárním stupněm malignity: CLL/SCL, lymfoplazmocytom, folikulární lymfom I, MALT lymfom, mykosis fungoides/Sézary
vysoce maligní lymfomy: difúzní velkobuněčný lymfom, mantle-cell lymfom, folikulární lymfom III, Burkittův lymfiom, NK-leukémie
dle WHO se dělí na
1. lymfomy z B
- prekurzorové B-lymfoblastické anemie
- prolymfocytární leukémie B-lymfocytů
- malobuněčý B-lymfom/CLL
- lymfoplazmocytární lymfom
- lymfom z plášťových buněk
- folikulární lymfom
- MALT lymfom
- splenický B-lymfom marginální zóny
- nodální B-lymfim marginální zóny
- leukemie z vlasatých buněk
- mnohočetný myelom
- difúzní velkobuněčný B-lymfom
- Burkittův lymfom
2. lymfomy z T a NK
- prekurzorové T-lymfoblastické leukemie
- prolymfocytární leukemie T-lymfocytů
- leukémie z velkých granulárních T-lymfocytů
- mucosis fungoides/Sézary syndrom
- periferní T-lymfom, nespecifikovaný
- angioimunoblastový T-lymfom
- anaplastický velkobuněčný lymfom
- střevní T-lymfom typu enteropatie
- podkožní T-lymfom podobný panikulitidě
- hepatosplenický T-lymfom
- adultní T-lymfom
- extranodální NK/T-lymfom, nosní typ
- leukémie z NK-buněk
3. Hodgkinův lymfom
- nodulární s lymfocytovou predominancí
- nodulárně sklerotický
- se smíšenou celularitou
- bohatý na lymfocyty
- s lymfocytární deplecí
Obsah |
NON HODGKINSKÉ B- LYMFOMY
NHL vychází z B nebo T lymfocytů, asi 30% se manifestuje leukemicky
incidence 500 - 1.000 na 10M, častěji u mužů
neznámá etiologie, předpokládá se vliv virové infekce, v Japonsku potvrzen HTLV-1 potvrzen jako původce T-lymfomu
nejčastějším nálezem je nebolestivé zvětšení uzlin, ale extranodální postižení je také časté (20%) GIT, kůže, ORL, CNS, orbira, varle..
NHL mohou také doprovázet B příznaky (teplota, pocení, úbytek hmotnosti)
u více než 50% NHL pacientů je infiltrovaná také kostní dřeň se změnami v krevním obraze (anémie, trombocytopenie, leukopenie)
léčba:
nízkomaligní-indolentní formy:
záření 30 - 40 Gy
při postižení dvou nesousedících lokalizací nebo bulky mediastina zahajujeme chemoterapii
důvodem k zahájení léčby jsou změny v krevním obraze, B symotomy, zvýšení celkové bílkoviny nad 90g/l, obtíže ze splenomegalie nebo útlaku jiných orgánů
COP - cyklfosfamid, vinkristin, prednizon
vysokomaligní-agresivní formy
polychemoterapie
standartně CHOP - cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednizon
u vysoce maligních kombinace s radioterapií a ontratekální aplikací cytostatik (metotrexát)
agresivní formy mají rychlou progresi, ale s léčbou lze dosáhnout u 50% pacientů trvalého vyléčení
Prekurzorové B a T lymfoblastické leukemie
agresivní tumory z nematurovaných lymfocytů, poměrně velmi dobrá prognóza
hlavně u dětí, pre-B kolem 4 let, pre-T 15-20 let
většinou mají projevy ALL někdy v průběhu onemocnění
leukémie když - extensivní náhrada dřeně nádorovými buňkami -> anémie, pancytopenie
pokud je infiltrace kostní dřeně pod 25%, bez přítomnosti v periferní krvi, tak lymfom
pro Dg je dobrá karyotypie - dle abnormalit se určuje prognóza (obecně děti 2 - 10 let mají dobrou prognózu)
pre-B - hyperdiploidie
pre-T - chromozomální rearrangement
malá agranulární srpek cytoplazmy
jádra se zářezy a kondenzovaným chromatinem, malá jadérka
Malobuněčný B-lymfom / CLL
(pokud je periferní lymfocytóza nad 4.000/ml, tak CLL, když pod, tak SCL)
CLL je nejčastější leukémie dospělých (většinou u pacientů nad 50 let)
lymfoproliferace a nadprodukce zrale vypadajících lymfocytů - v krvi absolutní lymfocytóza malých lymfocytů (způsobeno jednak nekontrolovanou proliferací, ale především poruchou jejich zániku - apoptosy zvýšenou expresí bcl-2)
hyperplastické B-lymfocyty potlačují funkce zdravých B-lymfocytů a vytlačují z dřeně ostatní buňky -> hypogamaglobulinemie, anémie, neutropenie, trombocytopenie
netvoří se žádné Ig navíc
50% pacientů má abnormality karyotypu
často asymptomatické, nebo únava, slabosti a hubnutí, u části pacientů se vyvine autoimunní hemolytický anemie
Lymfadenopatie - (zvětšení uzlin) proliferační centra v uzlinách, tam se lymfocyty dělí, se setřelou strukturou, patrné světlejší okrsky - pseudofolikuly
dřeň, játra (portobiliární prostory) a slezina jsou vždy postihnuty (hepatosplenomegalie)
B-lymfocyty jsou menší velikosti a tmavě barvitelné, s kulatým nebo lehce nepravidelným hyperchromním jádrem obklopené malým množstvím cytoplazmy, jsou ale křehčí a snadno se poškodí při preparaci (smudge cells - rozmazané šmouhy)
k určení klinického stádia se používá systém podle Raie nebo Bineta
terapie:
pokročilá stádia B-CLL se léčí nejčastěji alkylačními cytostatiky (chlorambucil, cyklofosfamid) nebo fludarabinem
v rámci podpůrné léčby kortikoidy k úpravě cytopenií po cytostatické léčbě a k terapii autoimunních komplikací (anémie, trombocytopenie)
u 3 - 5% pacientů s B-CLL dochází k transformaci v NHL s vyšším stupněm malignity - imunoblastomu (Richterův syndrom) se špatnou prognózou.
průběh je pomalý, průměrné přežívání asi 7 roků
Prolymfocytární B-leukemie
varianta CLL, agresivnější a hůře reaguje na léčbu. Splenomegalie je výrazná, běžná je leukemická infiltrace kůže.
Histologicky v nádorovém infiltrátu převládají prolymfocyty
Folikulární lymfom
40% NHL - poměrně častý u starších pacientů
nebolestivé, často asymetrické zduření uzlin
orgány nepostihuje, jen dřeň
v uzlinách má proliferace nodulární vzhled, vzniká tam ze zárodečných center
jsou tam lehce zvětšené lymfocyty s angulárními odštěpky jádra
centrocyty (kondenzovaný chromatin, je jich více a jsou větší)
namíchány s centroblasty (vezikulární chromatin, několik jadérek, cytoplazmy málo)
terapie je obtížná
v 40% přeměna na difúzní velkobuněčný B-lymfom
Lymfom z plášťových buněk
lehce zvětšené B-lymfocyty podobající se buňkám v plášťové zóně uzliny (centrocyty)
nepravidelné jádro se zářezem, nenápadné jadérko
4% NHL
v uzlinách je difúzně nebo lehce nodulárně
většinou je postižena i dřeň, slezina, játra
20% v periferní krvi
charakteristicky často postihuje GIT, Waldeyerův okruh
-> lymfatoidní polypóza (multifokální, submukózní noduly, jako polypy)
únava, nateklé uzliny
agresivní a neléčitelné
Difúzní velkobuněčný B-lymfom
50% dospělých NHL (je nejdůležitější)
B-lymfocyty připomínají centroblasty (oválné, nepravidelně naštěpené, roztroušený chromatin, několik jadérek, světlá cytoplazma)
(centroblasty jsou normálně v reaktivních folikulech)
další B-lymfocyty připomínají imunoblasty (oválné jádro, v něm centrálně uložené jadérko)
spojeno s EBV, AIDS, potransplantační imunosupresí
často progreduje do monoklonálního velkobuněčného B-lymfomu
rychlé zvětšování uzlin, ale může vzniknout kdekoliv na těle
velmi agresivní, bez léčby rychle smrtelné
Burkittův lymfom
v Africe, spojeno s EBV, postihuje hlavně děti a mladé dospělé (v Africe 30% dětských NHL)
uniformní vzhled, oválné jádro, má 2 - 5 výrazných jadérek, drobné lipidové vakuoly a vysokou mitotickou aktivitu
apoptóza mnohých buněk a makrofágy pohlcující zbytky buněk
makrofágy jsou obklopeny volným prostorem - hvězdné nebe
většinou začne mimo uzliny - maxilla, mandibula
střevní tumory, retroperitoneum, ovaria
jeden z nejrychleji rostoucích neoplzií -> velmi agresivní
agresivní chemoterapie může vyléčit většinu
Mnohočetný myelom
(= plazmocytom, Kahlerova choroba)
proliferace klonálních plazmatických buněk a jejich akumulace v kostní dřeni
1% malignit, 10% hematologických malignit, nejčastější postižení plazmocytů
vícestupňový proces, časté změny karyotypu..
první fáze choroby - monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) (dříve "benigní gamapatie")
kostní postižení, typické pro mnohočetný myelom je způsobeno zvýšením osteoklastickým odbouráváním kostní hmoty v důsledku produkce cytokinů s aktivitou "OAF" (osteoklasty aktivující faktor)
projevy:
- infiltrace kostní dřeně nádorovou populací
- vysoká produkce a sérová hladina monoklonálního Ig (M-protein, paraprotein) typu IgG, IgA, lehkých řetězců kappa a lambda, ojediněle typu IgE, IgD a IgM
- kostní osteolytické postižení - nejčastější manifestace: algický syndrom při osteolýze (vertebrogenní bolesti, radikulární sy..)
- chybí kostní trámčina a kompaktní kost
- imunodeficit, anémie
- v 50% renální postižení - myelomová ledvina (snížení renálních funkcí, proteinurie, nemoc lehkých řetězců - Bence-Jonesova bílkovina v moči, je toxická na stěny tubulů)
- hyperkalcémie
- tvorba amyloidu (Bence-Jonesův protein je prekurzorem AL amyloidu)
Dg:
- infiltraci kostní dřeně lze většinou prokázat sternální punkcí nebo trepanobiopsie
- ELFO - peak v oblasti IgG, definitivní potvrzení paraproteinu přinese imunoelektroforéza (I-elfo) ze séra i z moče (detekce Bence-Jonesovy proteinurie/nefropatie)
- RTG pro detekci kostního postižení, drobné léze přes CT, MRI
cytologickým průkazem v kostní dřeni je přítomnost 10% a více plazmatických buněk. Důležité je i hledisko morfologické, průkaz klonality imunofenotypizací.. Plazmocyty mají bohatou bazofilní cytoplazmumexcentricky uložené jádro s perinukleárním projasněním, někdy jsou v plazmě inkluze. Někdy mají myelomové buňky červeno-fialovou cytoplazmu - "plápolající buňky"
většinou špatná prognóza, medián přežití po transplantacích kolem 40 měsíců
imunoterapie, alligenní transplantace, nově se používá thalidomid (inhibiční efekt na některé cytokiny a angiogenezu)
Loklizovaný plazmocytom
benigní , je na rozdíl od myelomu složen z dobře diferencovaných plazmocytů, v dřeni vzniká málokdy (osteolytické ložisko)
většinou lokalizován v HCD, paraprotein produkuje výjimečně, u části pacientů přechází po mnohaletém průběhu v mnohoččetný myelom
solitární léze skeletu a měkkých tkání (sinusy, hrtan, nosohltan)
Lymfoplazmocytární lymfom
smíšená proliferace B, chová se jako indolentní (nebolestivý) B-lymfom
běžně zahrnuje více uzlin, slezinu, infiltruje dřeň (ale bez lytických lézí kostí)
má charakteristická intranukleární PAS+ Dutcherova tělíska, vznikající vchlipováním cytoplazmatických Ig do jádra
většinou produkuje IgM, někdy zahustí krev natolik, že vznikne Waldenströmova makroglobulinemie
- rozmazané vidění (postižení cév sítnice)
- neuralgické potíže (bolesti hlavy)
- krvácení (vazby komplexů makroglobulinů na srážecí faktory)
- kryoglobulinemie (Raynaudův fenomén...)
Nemoc těžkých řetězců
většinou IgA - výskyt, tam kde se IgA normálně tvoří (sliznice, tenké střevo, sliznice dýchacího systému)
může být variantou MALT lymfomu
při tvorbě IgG - difúzně v uzlinách, hepatosplenomegalie
MALT lymfom
low-grade B-lymfom
často na podkladě autoimunit (Sjögren, Hashimoto)
nebo chronické infekce (h. pylori)
nejčastěji žaludek, GIT
Leukemie z vlasatých buněk (tricholeukémie)
nečastá chronicky probíhající B-neoplazie, buňky však mají vzhled mononukleárů
mají některé vlastnosti makrofágů a některé lymfocytů
vzácná, postihuje nejčastěji starší muže
na povrchu má jemné cytoplazmatické výběžky (jako vlasy)
v cytoplazmě mají tartarát rezistentní kyselou fosfatázu, oválné ledvinovité jádro
masivní infiltrace dřeně (fibróza) a sleziny, kde leukemické buňky tapetují stěny sinusů červené pulpy - angiomatoidní transformace sleziny
dále splenomegalie, pancytopenie
časté jsou opakující se oportunní infekce
plně léčitelné interferonem alfa nebo cytostatickou léčbou analogy purinů (deoxykoformycinem nebo chlordeoxyadenosinem)
NONHODGKINSKÉ T-LYMFOMY
jsou relativně málo časté, jsou častější v Asii
extranodální NK/T a NK leuémie jsou často spojovány s EBV
jinak neznámá etiologie
Mykosisi fungoides
neoplastické T-lymfocyty co mají homing do kůže - kožní T-lymfocyty (s jadernou membránou se záhyby a závity)
recidivující exantémy, zhoršují se při slunění, ulcerace vypadají jako hlavy hřibů, připomíná mykózu, velmi pomalu progreduje, fototerapie (UV-A)
vyrážka -> plak -> tumor
časem nodální a orgánová diseminace
Sézaryho syndrom - varianta mykosis fungoides
- generalizovaná exfoliativní erytrodermie
- Sézaryho buňky v krvi
T-lymfom dospělých
způsoben HTLV-1, kožní léze
generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, hyperkalcémie
extrémně agresivní
Periferní T-lymfom
heterogenní skupina, 15% adultních NHL, agresivní, se špatnou odpovědí na chemoterapii
HODGKINŮV LYMFOM
maligní lymfom s přítomností obrovských vícejaderných Reed-Sternbergových buněk (dvě zrcadlovitá jádra s výrazným jadérkem - soví oči), které pravděpodobně vznikají z jednojaderných Hodgkinových buněk (velké buňky s jedním velkým jádrem a centrálně uloženým jadérkem), které exprimují CD 15 a CD 30. Předpokládá se, že maligní klon vzniká z B lymfocytů. Může zpočátku postihovat uzliny, později i extralymfatické orgány a dřeň.
na rozdíl od NHL je většina buněk v uzlinách nenádorová, postižení uzlin je následné, nebolestivé) (NHL jsou častov mezenterických uzlinách a Waldeyerově okruhu)
incidence asi 260 až 290 případů na 10M, vrcholy kolem 30. a 60. roku
neznámá etiologie, (snad i infekce retroviry?)
projevy:
- nejčastěji nejprve nebolestivé asymetrické postižení jedné skupiny uzlin, nejčastěji na krku, potom se šíří lymfogenně do dalších uzlin (charakteristické postižení následujících uzlin, které mohou navzájem srůstat), pak i hematogenně i per kontinuitatem.
- většinou spojeno s imunodeficitem, který se projevuje jako porucha buněčné imunity, zvýšený výskyt infekcí (TBC, HSV, mykózy..) a tuberkulinovou anergií
- při postižení mediastinálních uzlin kašel a námahová dušnost
- při zvětšování uzlin abdominálních tlak v břiše a GIT obtíže
- může být přítomna hepatosplenomegalie (porfyrová slezina)
- zvýšená teplota (Pel-Ebsteinova typu), hubnutí, (noční) pocení, svědění kůže, vzácně bolest v místě postižení po požití alkoholu
- vysoká FW, vyšší LDH, v KO lymfocytopenie, anémie (bílá kůže), eosinofilie
Dg: FW, KO, dif. biochemie, β-2-,okroglobulin, LDH, feritin, RTG hrudníku, SONO břicha, CT břicha a hrudníku, trepanobiopsie kyčelní kosti
případně scintigrafie kostí, jaterní biopsie, lymfografie, galiový scan, PET
histopatologie:
NS - nodulárně sklerotický (82%), nejčastěji v uzlinách cervikálních, supraklaviklárních a mediastinálních, adolescenti a mladí dospělí, prognóza je velmi dobrá
soví oči nejsou časté, místo nich je varianta RS - Lakunární buňky - jedno laločnaté jádro s více jadérky s hojnou světlou cytoplazmou. Buňky se fixací zmenší a vytvoří prázdné prostory - lakuny
jednotlivé uzly nádorových buněk jsou odděleny kolagenovými vlákny, která hyalinizují
MC - smíšeně buněčný (14%) - nejčastější formou u 50+ pacientů, má mnoho RS buněk
buněčný infiltrát je velmi výrazný a heterogenní (RS, malé lymfocyty, eozinofily, plazmocyty, makrofágy) (jako namíchaná barevná čočka)
LP - s predominancí lymfocytů (1%) - velké množství malých reaktivních lymfocytů snmíchané s makrofágy
většinou izolovaná krční nebo axiální uzlina, má výbornou prognózu
uzlina má strukturu setřenou nodulárními infiltráty
RS, neutrofily ani eozinofily se skoro nevyskytují
popcorn cells - lymfohistocytární varianta RS, má jemné laločnaté jadérko
chudý na lymfocyty (3%) - špatná prognóza
staging HL
I - 1 izolovaná uzlina nebo 1 orgán (IE)
II - 2 a více uzlin na stejné straně od bránice nebo s nelymfatickým orgánem (IIE)
III - uzliny postiženy na obou stranách bránice, nebo i se slezinou (IIIS) nebo nelymfatickým orgánem IIIE)
IV - diseminovaná ložiska v nelymfatických orgánech
terapie:
u nižších stádií radioterapie všech hlavních uzlin, u nadbrániční lokalizace "plášťovým polem" (mantle), u podbrániční lokalizace obrácené Y, celková dávka 30 - 45 Gy
U pacientů s těžším stádiem nebo s rizikovými faktory léčba kombinací chemoterapie (zpravidla 4 cykly) a lokální radioterapií
nejčastější kombinace chemoterapeutik:
ABVD - adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin
COPP - cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon
BEACOPP - bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristinm prokarbazin, prednizon
u recidivujících pacientů léčených dosud pouze radioterapií je chemoterapie velmi účinná, remise v 50 - 80%
u pacientů nereagujících na polychemoterapii je indikací transplantace dřeně
poměrně dobrá prognóza onemocnění je zhoršována dlouhodobými NÚ radioterapie a chemoterapie
