Patologie jater a žlučových cest

Z KulanWiki

játra 1.200 - 1.400 g

trámec je z jedné řady hepatocytů

Disseho prostor je obdoba lymfatických cév

Průtok 1.500 ml / min

Obsah 1 Jaterní selhání 2 Důsledky jaterního selhání 3 VVV jater a intrahepatálních žlučových cest 4 Regresivní změny jater 5 Metabolické poruchy jater 6 Hnisavé záněty 7 Granulomatózní záněty jater 8 Záněty intrahepatálních žlučových cest 9 Lékové a chemické hepatopatie

Jaterní selhání

projevuje se jaterním komatem, což je nejvyšší stupeň jaterní encefalopatie.

Podstatná je změna vnitřního prostředí s poruchou nervového a neuromuskulárního přenosu. Důležitou roli hraje amoniak - jeho detoxikace není dostatečná při obcházení portokaválními zkraty a při těžkém poškození jater.

V mozku se nacházejí Alzheimerovy změny astrocytů, bývá edém.

Akutní jaterní selhání - kóma bez předchozího chronického onemocnění jater (dříve než 6 měsíců od začátku), rozsáhlá nekróza + steatóza, projeví se žloutenkou, bývá hypoglykémie, časté je těžké krvácení.

Chronické jaterní selhávání - při progredujících chronických hepatopatiích (fibróza, cirhóza). Insuficience se postupně prohlubuje, až k selhání (prekóma). Jaterní encefalopatie může být nenápadná, mohou se přidat změny psychické, neurologické a vědomí.

Klinicky se závažnost klasifikuje Child-Pugh gradientem:

- hodnotí se stupeň ascitu, hyperbilirubinémie, hypalbuminémie a INR

Vyvolávajími momenty kómatu bývají: krvácení do GIT, sepse, změny elektrolytů, léky, zácpa..

ve srovnání s akutním jaterním selháním bývá nižší hyperbilirubinémie bez žloutenky, nebývá těžké krvácení ani významná hypoglykémie.

Hepatorenální syndrom - selhání ledvin při selhání jater bez poškození ledvin a oběhových příčin. Dochází k vazokonstrikci v kůře ledvin, později k akutní tubulární nekróze. Vyznačuje se oligurií, hyperazotémií (močovina, kreatinin), hyperosmolární moč. Má velmi vysokou úmrtnost, upravuje se při včasném potlačení jaterního selhání.

Důsledky jaterního selhání

Portální hypertenze

Krvácivost - důsledkem snížené syntézy koagulačních faktorů + inhibitorů fibrinolýzy (spolupůsobí trombocytopenie při hypersplenismu). Je to jedna z příčin vzniku DIC. Při poruše vylučování žlučových kyselin a vstřebávání tuků vede k poruše vitK dependentních srážecích faktorů. (INR, APTT, trombocyty)

Snížené faktory V a VII mají krátký poločas, jsou proto ukazateli akutního poškození jater.

Hyperestrogenémie - při snížené deaktivaci estrogenů, skvrnité zčervenání (erytém) chodidel + příčina pavoučkovitých névů v kůži (jsou až 15 mm velké, v centru mají arteriolu od které se paprsčitě rozbíhají kapiláry, po zatlačení se z nich na chvilku vytlačí krev)

u mužů se objevuje gynekomastie, atrofie varlat, snížené libido

u žen atrofie vaječníků a amenorhea (vlivem změny metabolismu steroidů)

Foetor hepaticus - sladkokyselý zatuchlý zápach dechu, souvisí se stupněm poškození jater a s portokaválními spojkami. Pravděpodobně smrdí merkaptany, který tvoří střevní bakterie z methioninu.

Snížená imunita - pravděpodobně vyřazením Kupfferových buněk portokaválními zkraty, (+ nedostatek komplementu C3?) Při alkoholické steatóze snížena fagocytóza Kupfferových buněk a neutrofilů.

VVV jater a intrahepatálních žlučových cest

Solitární jaterní cysta - okrouhlá, hladké stěny s plochou až kubickou výstelkou. Vyplněna serózní tekutinou, zřídka hlenem nebo hnisem. S časem se zvětšuje.

(poly)Cystóza jater - různě velké serózní cysty s cylindrickou až oploštělou výstelkou. Součástí Adultní polycystózy, postihující ledviny (makrocystóza ledvin, AD polycystóza ledvin, játra, oběhový systém (aneuryzmata)) mutace polycystynu PKD1 na 16p13.3

Komplikacemi jsou infekce selhání ledvin, vzácně cholangiogenní karcinom.

Von Meyenburgův komplex - biliární hamartom - varianta adultní polycystózy. Vazivem tvořená nevelká našedlá nebo nazelenalá ložiska s drobnými cystami, které časem dilatují.

Kongenitální fibróza jater - zvětšená tuhá játra se síťovitou kresbou. Výrazně zvětšelé portální prostory spojené septy, mezi kterými jsou jednotlivě nebo ve skupinách jednotlivé lalůčky. Malé žlučovody jsou zmnožené, často nepravidelné, anastomozující a mírně dilatované. Bývá snížen počet větví v. portae, někdy bývá retence bilirubinu.

Někdy spojena s infantilní nebo adultní cystózou ledvin. V dospělosti vzácněji vznik portální hypertenze, někdy renální projevy.

Caroliho nemoc - vzácné AR porucha modelace žlučových cest - cysticky dilatované intrahepatálními žlučovody. Občasný společný výskyt s kongenitální fibrózou jater (Caroliho syndrom).

komplikace: Zahušťování žluči, žlučové kameny, zánět a fibróza, vzácněji cholangicelulární karcinom.

(Idiopatický) nedostatek intrahepatálních žlučovodů - projevuje se již v dětství v rámci různých metabolických vad (deficit A1A, Turner, Down, histiocytóza z Langerhansových buněk, konfenitální virózy (CMV, zarděnky). Vzniká i z neznámých příčin.

Působí poruchy odvádění žluči.

atrézie intrahepatálních žlučovodů - vrozené/získané, deficience A1Antitripsinu, dochází k cirhotické přestavbě

Dubin-Johnsonův syndrom - Ar defekt transportního proteinu přes hepatobiliární membránu -> konjugovaná hyperbilirubinemie (hepatomegalie a tmavé zbarvení jater z polymerizovaných metabolitů adrenalinu)

Crigler-Najar - defekt glukuronyl transferázy (ikterus)

Gilbert - snížené hladinz glukuronyl transferázy, nekonjugovaný ikterus

Rotorův syndrom - žluč se nedostává přes membránu

Regresivní změny jater

Nekróza je způsobena poruchou oběhu nebo toxiny, většinou jde o apoptózu, ale říká se jí nekróza.

Fokální nekróza - týká se jednotlivých buněk uvnitř lalůčku, většinou drobný infiltrát tvořený Kupfferovými buňkami, histiocyty, T-lymfocyty, NK-buňkami a zřídka granulocyty nebo B-lymfocyty. Přítomny jsou i Councilmanova apoptická tělíska. Po zániku hepatocytů se k sobě přikládají vrstvy retikula původně oddělené jaterními buňkami. (např. akutní virové hepatitidy)

Zonální nekróza postihuje určitou zómu klasického lalůčku nebo acinu.

• Perivenulární nekróza - okolo centrální žilky. Při alkoholové hepatopatii, některých dalších otrav a u venostázy, při hepatitidách, ischemie
• Periportální nekróza - je na periferii lalůčku, nejvíce živin, je charakteristická pro retenci žlučových kyselin (spolu s projasněním cytoplazmy) (spolu s DIC pro eklampsii), otrava fosforem, po poškození není odkud regenerovat hepatocyty
• intermediální - zóna II - žlutá zimnice
• Přemosťující nekróza - pruhovitá splývající nekróza, která spojuje v. centralis s portálním prostorem (P-C nekróza) nebo sousední portální prostory (P-P nekróza).
• Panlobulární /panacinární nekróza postihuje celé nebo téměř celé lalůčky (Masivní a submasivní nekróza jsou podkladem pro akutní selhání při otravě houbami, paracetamolem apod.

• u piecemeal nekrózy je rozrušena limitující ploténka, vyžráno od molů

Makroskopicky se masivní a submasivní nekróza projevuje:

• nejdříve překrvení a zvětšení jater
• později se játra zmenší, mají svraštělé pouzdro a sníženou konsistenci (nazelenalý odstín z bilirubinu)
• při otracě klasickými hepatotoxickými látkami vzniká steatóza - (žlutá hepatodystrofie)
• ve fázi kolabovaného retikula s dilatací cév a hemoragiemi jsou játra červená (červená hepatodystrofie) při subakutí masivní nebo při submasivní nekróze.
• šedá hepatodystrofie - při chronické masivní/submasivní nekróze když nemocný žije i bez transplantace jater, šedavá barva

REGENERACE JATER při omezeně velkém akutním poškození schopnost restituce jaterního parenchymu ad integrum.

U chronických onemocnění spojených s postupným odumíráním hepatocytů se regenerace kombinuje s fibrózou. Kupfferovy buňky a jiné pomocí TGF-β a dalších cytokinů dlouhodobě aktivují a stimulují Itoovy buňky. Ty se mění na myofibroblasty, jejichž produkty se ukládají v Disseho prostorech. Kolagen I je podkladem perisinusoidální / pericelulární fibrózy.

Z kolagenů III a IV, lamininu a fibronektinu vznikají bazální membrány endotelu sinusoidních kapilár, následně se přeměňují na kapiláry obvyklého typu (kapilarizace). Ubývají mikroklky na krevním pólu hepatocytů. Vznikají perivenulární a periportální fibrózní septa.

Pokud poškozování hepatocytů progreduje, přestavují se původní lalůčkové struktury na uzlovitou strukturu a je chronická jaterní insuficience -> cirhóza

Metabolické poruchy jater

PORUCHY PROTEINŮ

Malloryho hyalin - agregovaný eozinofilní materiál v cytoplazmě hepatocytů, složený z různých proteinů (intermediální filamenta cytoskeletu) Je to znak alkoholového poškození hepatocytů. Byl zjištěn i u nealkoholové steatohepatitidy, u primární biliární cirhózy, u Willsonovy choroby, u chronické hepatitidy C, u lékových hepatopatiích (amiodaron, nifedipin), hepatocelulárním karcinomu, fokální nodulární dysplazii)

Deficit A1A - častá vada s deficitem inhibitoru proteáz. Různě snížená inhibice elastázy neutrofilů způsobuje emfyzém. Poškození jater je vzácnější. Glykoprotein se střádá ve vazbě na ER jako PAS + kulové inkluze, kterých s věkem přibývá.

U novorozenců může způsobovat poruchy vylučování žluči, v dospělosti je častý obraz chronické hepatitidy.

Při poruše jaterních funkcí je snížená hladina plazmatických proteinů

při akutních poruchách se nejdříve projeví na proteinech s nízkým λ (srážecí faktory)

při chronických poruchách jsou postiženy i proteiny s delším λ (albumin 14 dnů)

pravidelně se přidružuje nedostatek vitamínu K (II, VII, IX, X)

souvisí především se sníženou resorpcí tuků při cholestáze

ukazatel jaterních funkcí je cholinesteráza - syntéza v játrech, uvolňování do krve, s vyjímkou alkoholické steatózy je její hladina snížena

+ časté je výrazné zmnožení imunoglobulinů

PORUCHY METABOLISMU AMK A AMONIAKU

v játrech odbourávání a syntéza AMK

při akutních poruchách jsou zvýšeny AMK

při chronických poruchách jaterních funkcích může být zvýšena plazmatická hladina aromatických kyselin (Tyr)

a spíš snáížena hladina větvených AMK (Leu)

NH₃ vzniká ve střevě pži bakteriální degradaci látek obsahujících dusík

také ve sliznici střeva při rozkladu glutaminu, do jater skrz v. portae

a při odbourávání AMK v ledvinách a svalech

v játrech detoxifikace přeměnou na močovinu

poruchy funkce jater mohou být příčinou zvýšení hladiny NH₃ v krvi (>50 µmol/l)

kvůli snížené syntéze močoviny a kvůli portokaválním anastomózám (hyperamonemie + merkaptany + fenoly -> jaterní encefalopatie)

PRIMÁRNÍ PORUCHY METABOLISMU SACHARIDŮ

Galaktosemie - geneticky podmíněný nedostatek Gal-1-P-uridyltransferázy

zvýšená hladina galaktózy, galaktiolu, gal-1-P

následné ovlivnění jaterních, mozkových a ledvinných funkcí (intrahepatální cholestatický ikterus, cirhóza) + rozvoj katarakty

nutná okamžitá výživa bez galaktózy

Glykogenózy - jsou vzácné vrozené vady metabolismu glykogenu. Mohou játra poškozovat:

způsobují bledá játra se zvýšeným obsahem glykogenu v hepatocytech. (hlavně v játrech, svalech a ledvinách)

hrozí hypoglykémie při sníženém příjmu potravy (příčinou zhoršeného uvolňování glukózy z glykogenu

• typ I - Gierkova nemoc - deficit glukóza-6-fosfatáza (riziko adenomů jater s rizikem hepatocelulárního karcinomu)
• typ III - Forbes-Coriho nemoc - deficit debranching enzymu (dextrinóza) (riziko fibrózy a cirhózy a adenomy s rizikem hepatocelulárního karcinomu)
• typ IV - Andersonova nemoc - deficit branching enzymu - amylopektinóza. Velké cytoplazmatické PAS+ inkluze
• typ VI - Hersova nemoc - deficit jaterní fosforylázy
• typ VIII, IX - deficit jaterní fosfokinázy

Mukopolysacharidózy - vzácné vrozené vady. Postihuje hlavně mezenchymové tkáně (struktury oběhového systému a skeletu). Různé mukopolysacharidy jsou střádány v hepatocytech a Kupfferových buňkách, většinou ve vazbě na lyzosomy. Játra jsou zvětšená, bledší barvy.

SEKUNDÁRNÍ PORUCHY METABOLISMU SACHARIDŮ

kolem 50% pacientů s cirhózou má patologickou toleranci glukózy (+ hyperinzulinemii a periferní inzulinorezistenci)

kolem 10% z nich má DM

hypoglykemie u jaterních onemocnění je zřídka, už 20% jaterní tkáně stačí k zabránění poklesu glykémie

hypoglykemie hlavně při akutní fulminantní hepatitidě (snížené množství glykogenu v játrech, porucha výdeje glukózy a glukoneogeneze + nedostatečná inaktivace inzulínu játry)

časté jsou hypoglykemie indukované alkoholem (poškození glukoneogeneze z AMK + tlumení krebsova cyklu

METABOLICKÉ PORUCHY LIPIDŮ

u akutní a chronické hepatitidy, ale také u cholestázy se může objevit hypertriacylglycerolemie

při snížené aktivitě jaterní lipázy, která normálně TAG štěpí (+ vzestup na TAG bohaté LDL při obstruktivním ikteru, kdy je pokles cholesterolu v těchto částicích LDL v důsledku snížené aktivity LCAT)

při jaterních onemocněních spojených s ikterem se často objevuje snížení hladiny cholesterolu (snížení aktivity LCAT v poškozených játrech) + snižená přeměna VLDL na LDL a také snížená tvorba HDL lipoproteinů

u jaterní cirhózy se proto objevuje dyslipoproteinémie se zmnožením IDL a poklesem HDL

hypercholesterolemie - může být v důsledku sníženého vylučování cholesterolu žlučí při cholestáze nebo jeho zvýšená syntéza v důsledku snížené intestinální resorpce lipidů. To může iniciovat steatózu. Současně je utlumena 7-α-hydroxyláza. Tím je méně cholesterolu přeměňováno na žlučové kyseliny.

STEATÓZA

morfologicky patrné střádání lipidů v cytoplazmě hepatocytů. Hlavně TAG, vzácně jiné (fosfolipidy, estery cholesterolu, sfingolipidy). Játra mají nažloutlou až žlutou barvu, bývají zvětšená. Je to způsobeno nadměrným přívodem a retencí tuku. Mohou se vyskytovat malokapénková zároveň s velkokapénkovou. Při ruptuře membrány dochází k nekróze a zánětu - lipogranulom

užívá se grading - 2/4 je steatóza 25-50%, 4/4 steatóza 75-100% hepatocytů

SONO ukazuje zvýšenou echogenitu jaterní tkáně, až do míry jakou má stěna žlučníku - vypadá to, že žluč uvnitř žlučníku je hned vedle jater a že stěna žlučníku zmizela.

Ale za ztukovatění jater se považuje nahromadění tukových kapének minimálně v polovině všech hepatocytů (když míň, tak jde o ztukovatění jaterních buněk)

Častá, méně závažná a spíše chronická je velkokapénková statóza - makrovezikulární, jádro na periferii a jedna velká vakola, nemá vlastní membránu. muškátová játra při venostáze (kardiální)

• alkoholická steatóza (zvýšená syntéza TAG, ale současně tlumena oxidace MK a lipoproteinová lipáza, nedaří se TAG dávat jako lipoproteiny do séra a tak se ukládá tuk v hepatocytech)
• DM (odpadá tlumení lipáz inzulínem a tím zesiluje lipolýza v tukové tkáni. Následuje přebytek nabídky MK a TAG)
• obezita
• hepatitida C
• léky (kortikoidy, methotrexát..)
• podvýživa (méně proteinů ve stravě -> tvorba méně apolipoproteinů, tím je usnadněno ukládání TAG a MK do hepatocytů)

Méně častá, ale závažnější je malokapénková steatóza - mikrovezikulární. Vyskytuje se při závažných poruchách metabolizmu, často u poruchy β-oxidace MK. Je u ní reálná možnost selhání jater. Např:

• alkoholická pěnitá degenerace
• léková a toxická poškození - valproáty, salicyláty, tetracyklin, extáze
• Reyův syndrom
• akutní steatóza jater v těhotenství
• mitochondriální cytopatie, Wollmanova nemoc, Nieman-Pick, gangliosidózy

perivenulární steatóza - alkoholové a hypoxické změny (anémie, chronická insuficience PK)

periportální steatóza - kortikoterapie, AIDS, Kwashiorkor

Steatohepatitida

steatóza, balónovitá degradace hepatocytů, zánik hepatocytů, smíšený mononukleární a neutrofilní intraparenchymatózní infiltrát, perivenulární a perisinusoidální fibróza. Častý je Malloryho hyalin.

Obraz doplňují lipogranulomy, apoptózy, světlá cytoplazma hepatocytů při zmnožení ER, megamitochondrie, retence bilirubinu, zmnožení a fagocytóza Kupfferových buněk. Vznikají přemosťující septa, která oddělují větší skupiny hepatocytů. Skupiny se zaoblují a architektonika jater se mění na uzlovitou (cirhóza).

Nejčastěji je jako alkoholová hepatitida, zřídka jako nealkoholická steatohepatitida (NASH) při obezitě, cukrovce, náhlých úbytcích hmotnosti, léky (amiodaron, glukokortikoidy, syntetické estrogeny, nifedipin, tamoxifen, didanodin, insulin. Významná je inhibice β-oxidace v mitochondriích a při zvýšeném odbourávání alkoholu dochází k peroxidaci lipidů v membránách.

Alkoholová hepatopatie

velkokapénková steatóza, perivenulární při mírnějších formách. Prostá alkoholová steatóza je častá, vymizí po 2-4 týdnech úplné abstinence. Při pokračujícím abusu přechází do fibrózy až cirhózy.

U hepatocytů se objevuje pěnitá degenerace - mikrovezikulární steatóza s maximem v perivenulární zóně, kombinuje se s velkokap=nkovou steatózou, stázou bilirubinu i s perivenulární a perisinusoidální fibrózou.

Hnisavé záněty

většinou důsledkem ascendentní infekce (střevo), u starších lidí nebo s predispozicí (stenóza konkrementem, tumorem se stázou žluči)

hematogenní je méně častá, abscesy vznikají v důsledku pyemie

změny jsou v portálních polích (ohraničené limitující membránou, za normálních okolností je hladká a rovná)

dochází k edému, infiltraci granulocyty, rozrušení žlučovodů bakteriálním zánětem

je tendence k vzniku abscesů

může přejít do chronicity, pak s periduktální fibrózou a spíše lymfocytárním infiltrátem

příznaky: teplota, bolesti břicha, ikterus

Granulomatózní záněty jater

Granulomy se v játrech vyskytují u různých nemocí - virových hepatitid, hlubokých mykóz, parazitárních infekcí...

TBC jater je téměř vždy miliární při hematogenním rozsevu, tuberkuly s kaseózním centrem jsou vzácné. Kaseózní ložisko zbarvené žlučí se nazývá biliární kaverna.

Sarkoidóza jater - není vzácná, nekaseifikující epiteloidní granulomy s příměsí obrovských mnohojaderných buněk jsou většinou v portálních prostorech a periportálních částech lalůčků. Granulomy následuje zjizvení. Vzácně se rozvíjí portální hypertenze. e

Záněty intrahepatálních žlučových cest

Primární biliární cirhóza - chronický idiopatický autoimunitní destruktivní zánět malých intrahepatálních žlučovodů (10x častější u žen)

vynikají Ig proti mitochondriím (jejich pyruvátdehydrogenáze na vnitřní membráně) (vzácně i typ III IK nebo i IV. typ patoimunologické reakce)

G- bakterie mají podobné strukturní části (zkřížená reakce?)

Cestou chronické cholestázy progreduje k cirhóze biliárního typu.

1. fáze portální - postižení portálních polí - zánětlivý infiltrát, lymfocyty tvoří noduly (granulomy), dochází k segmentální destrukci žlučovodů

2. fáze periportální - dochází k těžké zánětlivému zánětlivému poškození a úbytku žlučovodů s proliferaci kanálků - tvorba pakanálků - nejsou spojeny s hlavním stromem

nekrózy hepatocytů v oblasti za limitující membránou

3. fáze septální - postup zánětu, větší nekrózy především periportálních hepatocytů + přemosťující nekrózy, P-P a později P-C septa

+ větší akumulace mědi (Malloryho hyalin jako znak stázy cholátů) eozinofilní ložiskové ukládání parožnatého vzhledu

4. stadium - cirhóza (Biliární typ cirhózy), tvorba nodulů - zbytek jater regeneruje jak se dá, prodlužování a zašpičaťování portálních polí

Primární sklerotizující cholangitida - chronický progresivní zánět žlučovodů (extrahepatálních žlučových cest).

většinou spojena s ulcerózní kolitidou

Náhrada žlučovodů jizevnatou vazivovou tkání. Postihuje žlučovody extrahepatální i intrahepatální. Patrné segmentální stenózy + rozšíření větších žlučovodů. (na RTG vypadá jako šňůra perel) Zpočátku vypadá jako primární biliární cirhóza bez granulomů, později dominuje periduktální fibróza a jizvy v místech žlučovodů s vývojem biliární cirhózy. Častěji u mužů (dospělost i dětství).

Nehnisavá sekundární cholangiopatie - při zvýšení žlučových kyselin ve žluči, dochází k chemickému poškození výstelky žlučovodů

následkem je cholestáza, periduktální fibróza, lymfocytární infiltrát

Lékové a chemické hepatopatie

Hepatotoxinů není moc. Většinou poškozují hepatocyty. Chlorované uhlovodíky a jedovaté houby způsobují steatózu a nekrózu. Alkohol a vysoké dávky tetracyklinu způsobují steatózu. Paracetamol způsobuje nekrózu vazbou N-acetyl-p-benzochinoniminu na olekuly cytoplazmy hepatocytů. Anabolické steroidy a kontraceptiva interferují s transportem z a do hepatocytů, vznikají funkční poruchy hepatocytů, někdy s cholestázou. CYP2E1 indukovaný alkoholem se účastní metabolizmu paracetamolu (hepatotoxicita již při nízkých dávkách léku).