Maligní lymfomy

Z KulanWiki

je to postižení uzlin

metastázy do jater, kostí, sleziny

tumory B a T jsou z různých stádií jejich diferenciace, Dg. z jejich CD antigenů a markery maturity (imunohistochemie, průtoková cytometrie)

Lymfomy jsou poměrně časté - lymfocyty fyziologicky procházejí stádiemi regulovaných mutací - Ig přesmyk, somatické hypermutace

Především B. T jsou stabilnější (proto víc lymfomů z B)

Lymfomy často mají anemickou fázi

Lymfomy jsou monoklonální -> analýza antigenních receporů rozliší monoklonální neoplazie od polyklonálních reaktivních procesů

Lymfomy jsou často spojeny s imunodeficiencemi (AIDS) a autoimunitami, výrazná je spojitost s EBV (především u T-lymfomů)

dle WHO se dělí na

1. lymfomy z B

• prekurzorové B-lymfoblastické anemie
• malobuněčý B-lymfom/CLL
• folikulární lymfom
• lymfom z plášťových buněk
• difúzní velkobuněčný B-lymfom
• Burkittův lymfom
• mnohočetný myelom
• lymfoplazmocytární lymfom
• MALT lymfom
• leukemie z vlasatých buněk

2. lymfomy z T a NK

• prekurzorové T-lymfoblastické leukemie
• mucosis fungoides/Sézary syndrom
• periferní T-lymfom
• adultní T-lymfom

3. Hodgkinův lymfom

• nodulární s lymfocytovou predominancí
• nodulárně sklerotický
• se smíšenou celularitou
• bohatý na lymfocyty
• s lymfocytární deplecí

NON HODGKINSKÉ B- LYMFOMY

NHL vychází z B nebo T lymfocytů, asi 30% se manifestuje leukemicky

incidence 500 - 1.000 na 10M, častěji u mužů

neznámá etiologie, předpokládá se vliv virové infekce, v Japonsku potvrzen HTLV-1 potvrzen jako původce T-lymfomu

nejčastějším nálezem je nebolestivé zvětšení uzlin, ale extranodální postižení je také časté (20%) GIT, kůže, ORL, CNS, orbira, varle..

NHL mohou také doprovázet B příznaky (teplota, pocení, úbytek hmotnosti)

u více než 50% NHL pacientů je infiltrovaná také kostní dřeň se změnami v krevním obraze (anémie, trombocytopenie, leukopenie)

léčba:

nízkomaligní-indolentní formy:

záření 30 - 40 Gy

při postižení dvou nesousedících lokalizací nebo bulky mediastina zahajujeme chemoterapii

důvodem k zahájení léčby jsou změny v krevním obraze, B symotomy, zvýšení celkové bílkoviny nad 90g/l, obtíže ze splenomegalie nebo útlaku jiných orgánů

COP - cyklfosfamid, vinkristin, prednizon

vysokomaligní-agresivní formy

polychemoterapie

standartně CHOP - cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednizon

u vysoce maligních kombinace s radioterapií a ontratekální aplikací cytostatik (metotrexát)

agresivní formy mají rychlou progresi, ale s léčbou lze dosáhnout u 50% pacientů trvalého vyléčení

Prekurzorové B a T lymfoblastické leukemie

agresivní tumory z nematurovaných lymfocytů

hlavně u dětí, pre-B kolem 4 let, pre-T 15-20 let

většinou mají projevy ALL někdy v průběhu onemocnění

extensivní nájada dřeně nádorovými buňkami -> anémie, pancytopenie

pro Dg je dobrá karyotypie - dle abnormalit se určuje prognóza (obecně děti 2 - 10 let mají dobrou prognózu)

pre-B - hyperdiploidie

pre-T - chromozomální rearrangement

malá agranulární srpkovitá cytoplazma

jádra se zářezy a kondenzovaným chromatinem, malá jadérka

Malobuněčný B-lymfom / CLL

(pokud je periferní lymfocytóza nad 4.000/ml, tak CLL, když pod, tak SCL)

CLL je nejčastější leukémie dospělých

lymfoproliferace a nadprodukce zrale vypadajících lymfocytů - v krvi absolutní lymfocytóza malých lymfocytů (způsobeno jednak nekontrolovanou proliferací, ale především poruchou jejich zániku - apoptosy zvýšenou expresí bcl-2)

hyperplastické B-lymfocyty potlačují funkce zdravých B-lymfocytů a vytlačují z dřeně ostatní buňky -> hypogamaglobulinemie, anémie, neutropenie, trombocytopenie

netvoří se žádné Ig navíc

50% pacientů má abnormality karyotypu

často asymptomatické, nebo slabosti a hubnutí, u části pacientů se vyvine autoimunní hemolytický anemie

Lymfadenopatie - (zvětšení uzlin) proliferační centra v uzlinách, tam se lymfocyty dělí, struktura sleziny je setřelá, patrné světlejší okrsky - pseudofolikuly

B-lymfocyty jsou menší velikosti a tmavě barvitelné, jsou ale křehčí a snadno se poškodí při preparaci (smudge cells - rozmazané šmouhy)

dřeň, játra (portobiliární prostory) a slezina jsou vždy postihnuty (hepatosplenomegalie)

k určení klinického stádia se používá systém podle Raie nebo Bineta

terapie:

pokročilá stádia B-CLL se léčí nejčastěji alkylačními cytostatiky (chlorambucil, cyklofosfamid) nebo fludarabinem

v rámci podpůrné léčby kortikoidy k úpravě cytopenií po cytostatické léčbě a k terapii autoimunních komplikací (anémie, trombocytopenie)

u 3 - 5% pacientů s B-CLL dochází k transformaci v NHL s vyšším stupněm malignity - imunoblastomu (Richterův syndrom) se špatnou prognózou.

průběh je pomalý, průměrné přežívání asi 7 roků

Folikulární lymfom

40% NHL - poměrně častý u starších pacientů

nebolestivé, často asymetrické zduření uzlin

orgány nepostihuje, jen dřeň

v uzlinách má proliferace nodulární vzhled, vzniká tam ze zárodečných center

jsou tam lehce zvětšené lymfocyty s angulárními odštěpky jádra

centrocyty (kondenzovaný chromatin, je jich více a jsou větší)

namíchány s centroblasty (vezikulární chromatin, několik jadérek, cytoplazmy málo)

terapie je obtížná

v 40% přeměna na difúzní velkobuněčný B-lymfom

Lymfom z plášťových buněk

lehce zvětšené B-lymfocyty podobající se buňkám v plášťové zóně uzliny (centrocyty)

nepravidelné jádro se zářezem, nenápadné jadérko

4% NHL

v uzlinách je difúzně nebo lehce nodulárně

většinou je postižena i dřeň, slezina, játra

20% v periferní krvi

charakteristicky často postihuje GIT, Waldeyerův okruh

-> lymfatoidní polypóza (multifokální, submukózní noduly, jako polypy)

únava, nateklé uzliny

agresivní a neléčitelné

Difúzní velkobuněčný B-lymfom

50% dospělých NHL (je nejdůležitější)

B-lymfocyty připomínají centroblasty (oválné, nepravidelně naštěpené, roztroušený chromatin, několik jadérek, světlá cytoplazma)

(centroblasty jsou normálně v reaktivních folikulech)

další B-lymfocyty připomínají imunoblasty (oválné jádro, v něm centrálně uložené jadérko)

spojeno s EBV, AIDS, potransplantační imunosupresí

často progreduje do monoklonálního velkobuněčného B-lymfomu

rychlé zvětšování uzlin, ale může vzniknout kdekoliv na těle

velmi agresivní, bez léčby rychle smrtelné

Burkittův lymfom

v Africe, spojeno s EBV, postihuje hlavně děti a mladé dospělé (v Africe 30% dětských NHL)

uniformní vzhled, oválné jádro, má 2 - 5 výrazných jadérek, drobné lipidové vakuoly a vysokou mitotickou aktivitu

apoptóza mnohých buněk a makrofágy pohlcující zbytky buněk

makrofágy jsou obklopeny volným prostorem - hvězdné nebe

většinou začne mimo uzliny - maxilla, mandibula

střevní tumory, retroperitoneum, ovaria

jeden z nejrychleji rostoucích neoplzií -> velmi agresivní

agresivní chemoterapie může vyléčit většinu

Mnohočetný myelom (= plazmocytom, Kahlerova choroba)

proliferace klonálních plazmatických buněk a jejich akumulace v kostní dřeni

1% malignit, 10% hematologických malignit, nejčastější postižení plazmocytů

vícestupňový proces, časté změny karyotypu..

první fáze choroby - monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) (dříve "benigní gamapatie")

kostní postižení, typické pro mnohočetný myelom je způsobeno zvýšením osteoklastickým odbouráváním kostní hmoty v důsledku produkce cytokinů s aktivitou "OAF" (osteoklasty aktivující faktor)

projevy:

• infiltrace kostní dřeně nádorovou populací
• vysoká produkce a sérová hladina monoklonálního Ig (M-protein, paraprotein) typu IgG, IgA, lehkých řetězců kappa a lambda, ojediněle typu IgE, IgD a IgM
• kostní osteolytické postižení - nejčastější manifestace: algický syndrom při osteolýze (vertebrogenní bolesti, radikulární sy..)
• chybí kostní trámčina a kompaktní kost
• imunodeficit, anémie
• v 50% renální postižení - myelomová ledvina (snížení renálních funkcí, proteinurie, nemoc lehkých řetězců - Bence-Jonesova bílkovina v moči, je toxická na stěny tubulů)
• hyperkalcémie
• tvorba amyloidu (Bence-Jonesův protein je prekurzorem AL amyloidu)

Dg:

• infiltraci kostní dřeně lze většinou prokázat sternální punkcí nebo trepanobiopsie
• ELFO - peak v oblasti IgG, definitivní potvrzení paraproteinu přinese imunoelektroforéza (I-elfo) ze séra i z moče (detekce Bence-Jonesovy proteinurie/nefropatie)
• RTG pro detekci kostního postižení, drobné léze přes CT, MRI

cytologickým průkazem v kostní dřeni je přítomnost 10% a více plazmatických buněk. Důležité je i hledisko morfologické, průkaz klonality imunofenotypizací.. Plazmocyty mají bohatou bazofilní cytoplazmumexcentricky uložené jádro s perinukleárním projasněním, někdy jsou v plazmě inkluze. Někdy mají myelomové buňky červeno-fialovou cytoplazmu - "plápolající buňky"

většinou špatná prognóza, medián přežití po transplantacích kolem 40 měsíců

imunoterapie, alligenní transplantace, nově se používá thalidomid (inhibiční efekt na některé cytokiny a angiogenezu)

Loklizovaný plazmocytom

benigní , je na rozdíl od myelomu složen z dobře diferencovaných plazmocytů, v dřeni vzniká málokdy (osteolytické ložisko)

většinou lokalizován v HCD, paraprotein produkuje výjimečně, u části pacientů přechází po mnohaletém průběhu v mnohoččetný myelom

solitární léze skeletu a měkkých tkání (sinusy, hrtan, nosohltan)

Lymfoplazmocytární lymfom

smíšená proliferace B, chová se jako indolentní (nebolestivý) B-lymfom

běžně zahrnuje více uzlin, slezinu, infiltruje dřeň (ale bez lytických lézí kostí)

má charakteristická intranukleární PAS+ Dutcherova tělíska, vznikající vchlipováním cytoplazmatických Ig do jádra

většinou produkuje IgM, někdy zahustí krev natolik, že vznikne Waldenströmova makroglobulinemie

• rozmazané vidění (postižení cév sítnice)
• neuralgické potíže (bolesti hlavy)
• krvácení (vazby komplexů makroglobulinů na srážecí faktory)
• kryoglobulinemie (Raynaudův fenomén...)

Nemoc těžkých řetězců

většinou IgA - výskyt, tam kde se IgA normálně tvoří (sliznice, tenké střevo, sliznice dýchacího systému)

může být variantou MALT lymfomu

při tvorbě IgG - difúzně v uzlinách, hepatosplenomegalie

MALT lymfom

low-grade B-lymfom

často na podkladě autoimunit (Sjögren, Hashimoto)

nebo chronické infekce (h. pylori)

nejčastěji žaludek, GIT

Leukemie z vlasatých buněk (tricholeukémie)

nečastá chronicky probíhající B-neoplazie, buňky však mají vzhled mononukleárů

mají některé vlastnosti makrofágů a některé lymfocytů

vzácná, postihuje nejčastěji starší muže

na povrchu má jemné cytoplazmatické výběžky (jako vlasy)

v cytoplazmě mají tartarát rezistentní kyselou fosfatázu, oválné ledvinovité jádro

masivní infiltrace dřeně (fibróza) a sleziny, kde leukemické buňky tapetují stěny sinusů červené pulpy - angiomatoidní transformace sleziny

dále splenomegalie, pancytopenie

časté jsou opakující se oportunní infekce

plně léčitelné interferonem alfa nebo cytostatickou léčbou analogy purinů (deoxykoformycinem nebo chlordeoxyadenosinem)

NONHODGKINSKÉ T-LYMFOMY

Mykosisi fungoides

neoplastické T-lymfocyty co mají homing do kůže - kožní T-lymfocyty (s jadernou membránou se záhyby a závity)

recidivující exantémy, zhoršují se při slunění, ulcerace vypadají jako hlavy hřibů, připomíná mykózu, velmi pomalu progreduje, fototerapie (UV-A)

vyrážka -> plak -> tumor

časem nodální a orgánová diseminace

Sézaryho syndrom - varianta mykosis fungoides

• generalizovaná exfoliativní erytrodermie
• Sézaryho buňky v krvi

T-lymfom dospělých

způsoben HTLV-1, kožní léze

generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, hyperkalcémie

extrémně agresivní

Periferní T-lymfom

heterogenní skupina, 15% adultních NHL, agresivní, se špatnou odpovědí na chemoterapii

HODGKINŮV LYMFOM

maligní lymfom s přítomností obrovských vícejaderných Reed-Sternbergových buněk (dvě zrcadlovitá jádra s výrazným jadérkem - soví oči), které pravděpodobně vznikají z jednojaderných Hodgkinových buněk (velké buňky s jedním velkým jádrem a centrálně uloženým jadérkem), které exprimují CD 15 a CD 30. Předpokládá se, že maligní klon vzniká z B lymfocytů. Může zpočátku postihovat uzliny, později i extralymfatické orgány a dřeň.

na rozdíl od NHL je většina buněk v uzlinách nenádorová, postižení uzlin je následné, nebolestivé) (NHL jsou častov mezenterických uzlinách a Waldeyerově okruhu)

incidence asi 260 až 290 případů na 10M, vrcholy kolem 30. a 60. roku

neznámá etiologie, (snad i infekce retroviry?)

projevy:

• nejčastěji nejprve nebolestivé asymetrické postižení jedné skupiny uzlin, nejčastěji na krku, potom se šíří lymfogenně do dalších uzlin (charakteristické postižení následujících uzlin, které mohou navzájem srůstat), pak i hematogenně i per kontinuitatem.
• většinou spojeno s imunodeficitem, který se projevuje jako porucha buněčné imunity, zvýšený výskyt infekcí (TBC, HSV, mykózy..) a tuberkulinovou anergií
• při postižení mediastinálních uzlin kašel a námahová dušnost
• při zvětšování uzlin abdominálních tlak v břiše a GIT obtíže
• může být přítomna hepatosplenomegalie (porfyrová slezina)
• zvýšená teplota (Pel-Ebsteinova typu), hubnutí, (noční) pocení, svědění kůže, vzácně bolest v místě postižení po požití alkoholu
• vysoká FW, vyšší LDH, v KO lymfocytopenie, anémie (bílá kůže), eosinofilie

Dg: FW, KO, dif. biochemie, β-2-,okroglobulin, LDH, feritin, RTG hrudníku, SONO břicha, CT břicha a hrudníku, trepanobiopsie kyčelní kosti

případně scintigrafie kostí, jaterní biopsie, lymfografie, galiový scan, PET

histopatologie:

NS - nodulárně sklerotický (82%), nejčastěji v uzlinách cervikálních, supraklaviklárních a mediastinálních, adolescenti a mladí dospělí, prognóza je velmi dobrá

soví oči nejsou časté, místo nich je varianta RS - Lakunární buňky - jedno laločnaté jádro s více jadérky s hojnou světlou cytoplazmou. Buňky se fixací zmenší a vytvoří prázdné prostory - lakuny

jednotlivé uzly nádorových buněk jsou odděleny kolagenovými vlákny, která hyalinizují

MC - smíšeně buněčný (14%) - nejčastější formou u 50+ pacientů, má mnoho RS buněk

buněčný infiltrát je velmi výrazný a heterogenní (RS, malé lymfocyty, eozinofily, plazmocyty, makrofágy) (jako namíchaná barevná čočka)

LP - s predominancí lymfocytů (1%) - velké množství malých reaktivních lymfocytů snmíchané s makrofágy

většinou izolovaná krční nebo axiální uzlina, má výbornou prognózu

uzlina má strukturu setřenou nodulárními infiltráty

RS, neutrofily ani eozinofily se skoro nevyskytují

popcorn cells - lymfohistocytární varianta RS, má jemné laločnaté jadérko

chudý na lymfocyty (3%) - špatná prognóza

staging HL

I - 1 izolovaná uzlina nebo 1 orgán (I_E)

II - 2 a více uzlin na stejné straně od bránice nebo s nelymfatickým orgánem (II_E)

III - uzliny postiženy na obou stranách bránice, nebo i se slezinou (III_S) nebo nelymfatickým orgánem III_E)

IV - diseminovaná ložiska v nelymfatických orgánech

terapie:

u nižších stádií radioterapie všech hlavních uzlin, u nadbrániční lokalizace "plášťovým polem" (mantle), u podbrániční lokalizace obrácené Y, celková dávka 30 - 45 Gy

U pacientů s těžším stádiem nebo s rizikovými faktory léčba kombinací chemoterapie (zpravidla 4 cykly) a lokální radioterapií

nejčastější kombinace chemoterapeutik:

ABVD - adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin

COPP - cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon

BEACOPP - bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristinm prokarbazin, prednizon

u recidivujících pacientů léčených dosud pouze radioterapií je chemoterapie velmi účinná, remise v 50 - 80%

u pacientů nereagujících na polychemoterapii je indikací transplantace dřeně

poměrně dobrá prognóza onemocnění je zhoršována dlouhodobými NÚ radioterapie a chemoterapie