Maligní lymfomy

Z KulanWiki

Verze z 9. 9. 2010, 15:01

je to postižení uzlin

metastázy do jater, kostí, sleziny

tumory B a T jsou z různých stádií jejich diferenciace, Dg. z jejich CD antigenů a markery maturity (imunohistochemie, průtoková cytometrie)

Lymfomy jsou poměrně časté - lymfocyty fyziologicky procházejí stádiemi regulovaných mutací - Ig přesmyk, somatické hypermutace

Především B. T jsou stabilnější (proto víc lymfomů z B)

Lymfomy často mají anemickou fázi

Lymfomy jsou monoklonální -> analýza antigenních receporů rozliší monoklonální neoplazie od polyklonálních reaktivních procesů

Lymfomy jsou často spojeny s imunodeficiencemi (AIDS) a autoimunitami, výrazná je spojitost s EBV (především u T-lymfomů)

s nízkým až intermediárním stupněm malignity: CLL/SCL, lymfoplazmocytom, folikulární lymfom I, MALT lymfom, mykosis fungoides/Sézary

vysoce maligní lymfomy: difúzní velkobuněčný lymfom, mantle-cell lymfom, folikulární lymfom III, Burkittův lymfiom, NK-leukémie

dle WHO se dělí na

1. lymfomy z B

• prekurzorové B-lymfoblastické anemie
• malobuněčý B-lymfom/CLL
• prolymfocytární leukémie B-lymfocytů
• lymfoplazmocytární lymfom
• lymfom z plášťových buněk
• folikulární lymfom
• MALT lymfom
• splenický B-lymfom marginální zóny
• nodální B-lymfim marginální zóny
• leukemie z vlasatých buněk
• mnohočetný myelom
• difúzní velkobuněčný B-lymfom
• Burkittův lymfom

2. lymfomy z T a NK

• prekurzorové T-lymfoblastické leukemie
• prolymfocytární leukemie T-lymfocytů
• leukémie z velkých granulárních T-lymfocytů
• mucosis fungoides/Sézary syndrom
• periferní T-lymfom, nespecifikovaný
• angioimunoblastový T-lymfom
• anaplastický velkobuněčný lymfom
• střevní T-lymfom typu enteropatie
• podkožní T-lymfom podobný panikulitidě
• hepatosplenický T-lymfom
• adultní T-lymfom
• extranodální NK/T-lymfom, nosní typ
• leukémie z NK-buněk

3. Hodgkinův lymfom

• nodulární s lymfocytovou predominancí
• nodulárně sklerotický
• se smíšenou celularitou
• bohatý na lymfocyty
• s lymfocytární deplecí

NON HODGKINSKÉ B- LYMFOMY

NHL vychází z B nebo T lymfocytů, asi 30% se manifestuje leukemicky

incidence 500 - 1.000 na 10M, častěji u mužů

neznámá etiologie, předpokládá se vliv virové infekce, v Japonsku potvrzen HTLV-1 potvrzen jako původce T-lymfomu

nejčastějším nálezem je nebolestivé zvětšení uzlin, ale extranodální postižení je také časté (20%) GIT, kůže, ORL, CNS, orbira, varle..

NHL mohou také doprovázet B příznaky (teplota, pocení, úbytek hmotnosti)

u více než 50% NHL pacientů je infiltrovaná také kostní dřeň se změnami v krevním obraze (anémie, trombocytopenie, leukopenie)

léčba:

nízkomaligní-indolentní formy:

záření 30 - 40 Gy

při postižení dvou nesousedících lokalizací nebo bulky mediastina zahajujeme chemoterapii

důvodem k zahájení léčby jsou změny v krevním obraze, B symotomy, zvýšení celkové bílkoviny nad 90g/l, obtíže ze splenomegalie nebo útlaku jiných orgánů

COP - cyklfosfamid, vinkristin, prednizon

vysokomaligní-agresivní formy

polychemoterapie

standartně CHOP - cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednizon

u vysoce maligních kombinace s radioterapií a ontratekální aplikací cytostatik (metotrexát)

agresivní formy mají rychlou progresi, ale s léčbou lze dosáhnout u 50% pacientů trvalého vyléčení

Prekurzorové B a T lymfoblastické leukemie

agresivní tumory z nematurovaných lymfocytů, poměrně velmi dobrá prognóza

hlavně u dětí, pre-B kolem 4 let, pre-T 15-20 let

většinou mají projevy ALL někdy v průběhu onemocnění

leukémie když - extensivní náhrada dřeně nádorovými buňkami -> anémie, pancytopenie

pokud je infiltrace kostní dřeně pod 25%, bez přítomnosti v periferní krvi, tak lymfom

pro Dg je dobrá karyotypie - dle abnormalit se určuje prognóza (obecně děti 2 - 10 let mají dobrou prognózu)

pre-B - hyperdiploidie

pre-T - chromozomální rearrangement

malá agranulární srpek cytoplazmy

jádra se zářezy a kondenzovaným chromatinem, malá jadérka

pre-T mají vyšší mitotickou aktivitu a někdy mají obraz "hvězdného nebe" (jako u Burkittova lymfomu)

Malobuněčný B-lymfom / CLL

(pokud je periferní lymfocytóza nad 4.000/ml, tak CLL, když pod, tak SCL)

CLL je nejčastější leukémie dospělých (většinou u pacientů nad 50 let)

lymfoproliferace a nadprodukce zrale vypadajících lymfocytů - v krvi absolutní lymfocytóza malých lymfocytů (způsobeno jednak nekontrolovanou proliferací, ale především poruchou jejich zániku - apoptosy zvýšenou expresí bcl-2)

hyperplastické B-lymfocyty potlačují funkce zdravých B-lymfocytů a vytlačují z dřeně ostatní buňky -> hypogamaglobulinemie, anémie, neutropenie, trombocytopenie

netvoří se žádné Ig navíc

50% pacientů má abnormality karyotypu

často asymptomatické, nebo únava, slabosti a hubnutí, u části pacientů se vyvine autoimunní hemolytický anemie

Lymfadenopatie - (zvětšení uzlin) proliferační centra v uzlinách, tam se lymfocyty dělí, se setřelou strukturou, patrné světlejší okrsky - pseudofolikuly

dřeň, játra (portobiliární prostory) a slezina jsou vždy postihnuty (hepatosplenomegalie)

B-lymfocyty jsou menší velikosti a tmavě barvitelné, s kulatým nebo lehce nepravidelným hyperchromním jádrem obklopené malým množstvím cytoplazmy, jsou ale křehčí a snadno se poškodí při preparaci (smudge cells - rozmazané šmouhy)

k určení klinického stádia se používá systém podle Raie nebo Bineta

terapie:

pokročilá stádia B-CLL se léčí nejčastěji alkylačními cytostatiky (chlorambucil, cyklofosfamid) nebo fludarabinem

v rámci podpůrné léčby kortikoidy k úpravě cytopenií po cytostatické léčbě a k terapii autoimunních komplikací (anémie, trombocytopenie)

u 3 - 5% pacientů s B-CLL dochází k transformaci v NHL s vyšším stupněm malignity - imunoblastomu (Richterův syndrom) se špatnou prognózou.

průběh je pomalý, průměrné přežívání asi 7 roků

Prolymfocytární B-leukemie

varianta CLL, agresivnější a hůře reaguje na léčbu. Splenomegalie je výrazná, běžná je leukemická infiltrace kůže.

Histologicky v nádorovém infiltrátu převládají prolymfocyty

Lymfoplazmocytární lymfom

smíšená proliferace B, chová se jako indolentní (nebolestivý) B-lymfom

běžně zahrnuje více uzlin, slezinu, infiltruje dřeň (ale bez lytických lézí kostí)

má charakteristická intranukleární PAS+ Dutcherova tělíska, vznikající vchlipováním cytoplazmatických Ig do jádra

většinou produkuje IgM, někdy zahustí krev natolik, že vznikne Waldenströmova makroglobulinemie

• rozmazané vidění (postižení cév sítnice)
• neuralgické potíže (bolesti hlavy)
• krvácení (vazby komplexů makroglobulinů na srážecí faktory)
• kryoglobulinemie (Raynaudův fenomén...)

Lymfom z plášťových buněk

převážně u starších mužů, 4% NHL

lehce zvětšené B-lymfocyty podobající se buňkám v plášťové zóně uzliny, obklopující zárodečné centrum (centrocyty)

nepravidelné jádro se zářezem, nenápadné jadérko

v uzlinách je difúzně nebo lehce nodulárně

většinou je postižena i dřeň, slezina, játra

20% v periferní krvi

charakteristicky často postihuje GIT, Waldeyerův okruh

-> lymfatoidní polypóza (multifokální, submukózní noduly, jako polypy)

únava, nateklé uzliny

agresivní a neléčitelné

Folikulární lymfom

40% NHL - poměrně častý u starších pacientů

orgány nepostihuje, jen dřeň a uzliny

nebolestivé, často asymetrické zduření uzlin

v uzlinách má proliferace nodulární vzhled, vzniká tam ze zárodečných center

jsou tam lehce zvětšené lymfocyty s angulárními odštěpky jádra

centrocyty (kondenzovaný chromatin, je jich více a jsou větší)

namíchány s centroblasty (vezikulární chromatin, několik jadérek, cytoplazmy málo)

podle množství centroblastů jsou nádory členěny na grade I - III (Grade I má většinou folikulární/difúzní uspořádání, u III je převaha velkých centroblastových buněk)

terapie je obtížná

v 40% přeměna na difúzní velkobuněčný B-lymfom

MALT lymfom

low-grade extranodálníé B-lymfom

často na podkladě autoimunit (Sjögren, Hashimoto)

nebo chronické infekce (h. pylori)

nejčastěji žaludek (i když se tam za normálních okolností žádná lymfatická tkáň nevyskytuje, až po zánětech, infekcích), GIT

nádorové buňky podobné centrocytům, pronikají mezi epitel sliznice, kde vytvářejí drobná ložiska -> lymfoepitelové léze

Leukemie z vlasatých buněk (tricholeukémie)

nečastá chronicky probíhající B-neoplazie, buňky však mají vzhled mononukleárů

mají některé vlastnosti makrofágů a některé lymfocytů

vzácná, postihuje nejčastěji starší muže

trochu větší než lymfocyty

na povrchu má jemné cytoplazmatické výběžky (jako vlasy)

v cytoplazmě mají tartarát rezistentní kyselou fosfatázu, oválné ledvinovité jádro, někdy se zářezy

masivní infiltrace dřeně (fibróza) a sleziny, kde leukemické buňky tapetují stěny sinusů červené pulpy - angiomatoidní transformace sleziny

dále splenomegalie, pancytopenie

časté jsou opakující se oportunní infekce

plně léčitelné interferonem α nebo cytostatickou léčbou analogy purinů (deoxykoformycinem nebo chlordeoxyadenosinem) + splenektomie

Mnohočetný myelom (= plazmocytom, Kahlerova choroba)

proliferace klonálních plazmatických buněk a jejich akumulace v kostní dřeni

1% malignit, 10% hematologických malignit, nejčastější postižení plazmocytů

vícestupňový proces, časté změny karyotypu..

první fáze choroby - monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) (dříve "benigní gamapatie")

kostní postižení, typické pro mnohočetný myelom je způsobeno zvýšením osteoklastickým odbouráváním kostní hmoty v důsledku produkce cytokinů s aktivitou "OAF" (osteoklasty aktivující faktor)

projevy:

• infiltrace kostní dřeně nádorovou populací
• vysoká produkce a sérová hladina monoklonálního Ig (M-protein, paraprotein) typu IgG, IgA, lehkých řetězců kappa a lambda, ojediněle typu IgE, IgD a IgM
• kostní osteolytické postižení - nejčastější manifestace: algický syndrom při osteolýze (vertebrogenní bolesti, radikulární sy..)
• chybí kostní trámčina a kompaktní kost
• imunodeficit, anémie
• v 50% renální postižení - myelomová ledvina (snížení renálních funkcí, proteinurie, nemoc lehkých řetězců - Bence-Jonesova bílkovina v moči, je toxická na stěny tubulů)
• hyperkalcémie
• tvorba amyloidu (Bence-Jonesův protein je prekurzorem AL amyloidu)

Dg:

• infiltraci kostní dřeně lze většinou prokázat sternální punkcí nebo trepanobiopsie
• ELFO - peak v oblasti IgG, definitivní potvrzení paraproteinu přinese imunoelektroforéza (I-elfo) ze séra i z moče (detekce Bence-Jonesovy proteinurie/nefropatie)
• RTG pro detekci kostního postižení, drobné léze přes CT, MRI

cytologickým průkazem v kostní dřeni je přítomnost 10% a více plazmatických buněk. Důležité je i hledisko morfologické, průkaz klonality imunofenotypizací.. Plazmocyty mají bohatou bazofilní cytoplazmumexcentricky uložené jádro s perinukleárním projasněním, někdy jsou v plazmě inkluze. Někdy mají myelomové buňky červeno-fialovou cytoplazmu - "plápolající buňky"

většinou špatná prognóza, medián přežití po transplantacích kolem 40 měsíců

imunoterapie, alligenní transplantace, nově se používá thalidomid (inhibiční efekt na některé cytokiny a angiogenezu)

Loklizovaný plazmocytom

benigní, je na rozdíl od myelomu složen z dobře diferencovaných plazmocytů, v dřeni vzniká málokdy (osteolytické ložisko)

většinou lokalizován v HCD, paraprotein produkuje výjimečně, u části pacientů přechází po mnohaletém průběhu v mnohoččetný myelom

solitární léze skeletu a měkkých tkání (sinusy, hrtan, nosohltan)

Nemoc těžkých řetězců

většinou IgA - výskyt, tam kde se IgA normálně tvoří (sliznice, tenké střevo, sliznice dýchacího systému)

může být variantou MALT lymfomu

při tvorbě IgG - difúzně v uzlinách, hepatosplenomegalie

Difúzní velkobuněčný B-lymfom DLBCL

50% dospělých NHL (je nejdůležitější)

rychlé zvětšování uzliny nebo uzlin, ale může vzniknout kdekoliv na těle

uzlina má setřelou strukturu B-lymfocyty připomínají centroblasty (oválné, nepravidelně naštěpené, roztroušený chromatin, několik jadérek, světlá cytoplazma)

(centroblasty jsou normálně v reaktivních folikulech)

další B-lymfocyty připomínají imunoblasty (oválné jádro, v něm jedno centrálně uložené jadérko)

spojeno s EBV, AIDS, potransplantační imunosupresí

vzniká de novo nebo z nízce maligního B-lymfomu

často progreduje do monoklonálního velkobuněčného B-lymfomu

velmi agresivní, bez léčby rychle smrtelné

(jeho varianta mediastinální DLBCL vzniká v mediastinu z B-buněk thymu, může se šířit na perikard, pleuru, do plic, někdy syndrom horní duté žíly)

Burkittův lymfom

v Africe, spojeno s EBV, postihuje hlavně děti a mladé dospělé (v Africe 30% dětských NHL)

uniformní vzhled, oválné jádro, má 2 - 5 výrazných jadérek, drobné lipidové vakuoly a vysokou mitotickou aktivitu

apoptóza mnohých buněk a makrofágy pohlcující zbytky buněk

světlé makrofágy jsou obklopeny tmavými nádorovými buňkami (velké jádro a bazofilní cytoplazma) - hvězdné nebe

většinou začne mimo uzliny - maxilla, mandibula

střevní tumory, retroperitoneum, ovaria

jeden z nejrychleji rostoucích neoplzií -> velmi agresivní

agresivní chemoterapie může vyléčit většinu

NONHODGKINSKÉ T-LYMFOMY

jsou relativně málo časté, jsou častější v Asii

extranodální NK/T a NK leuémie jsou často spojovány s EBV

jinak neznámá etiologie

Mykosisi fungoides

neoplastické T-lymfocyty co mají homing do kůže - kožní T-lymfocyty (s jadernou membránou se záhyby a závity - cerebriformní jádra)

pronikají do epidermis -> epitelotropismus

někdy jsou nádorové buňky mezi epiteliemi nakupeny v ložiscích - Pautrierovy mikroabscesy

recidivující exantémy, zhoršují se při slunění, ulcerace vypadají jako hlavy hřibů, připomíná mykózu, velmi pomalu progreduje, fototerapie (UV-A)

vyrážka (velké nepravidelné červené skvrny) -> plak -> tumor

časem nodální a orgánová diseminace

Sézaryho syndrom - varianta mykosis fungoides

• generalizovaná exfoliativní erytrodermie
• kromě kůže nádorové infiltráty v lymfatických uzlinách a krvi (Sézaryho buňky v krvi)
• je agresivnější než mycosis fungoides

relativně velmi dobrá prognóza u obou

Anaplastický velkobuněčný T-lymfom

relativně málo se vyskytující nádor,

struktura uzliny setřena jen z části, folikuly bývají často zachovány, buňky lymfomu bývají někdy převážně v dilatovaných sinusech uzliny

to pak vypadá spíše jako metastazující karcinom

často velké buňky s podkovovitě uspořádanými jádry, připomínající RS buňky

když jsou CD 30 pozitivní, tak pětileté přežití 80% pacientů

když ALK (anaplastic large-cell kinase), tak jen 40%

T-lymfom dospělých

způsoben HTLV-1, kožní léze

generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, hyperkalcémie

extrémně agresivní

Periferní T-lymfom

heterogenní skupina, 15% adultních NHL, agresivní, se špatnou odpovědí na chemoterapii

HODGKINŮV LYMFOM

maligní lymfom s přítomností obrovských vícejaderných Reed-Sternbergových buněk (dvě zrcadlovitá jádra s výrazným jadérkem - soví oči), které pravděpodobně vznikají z jednojaderných Hodgkinových buněk (velké buňky s jedním velkým jádrem a centrálně uloženým jadérkem), které exprimují CD 15 a CD 30. Předpokládá se, že maligní klon vzniká z B lymfocytů. Může zpočátku postihovat uzliny, později i extralymfatické orgány a dřeň.

na rozdíl od NHL je většina buněk v uzlinách nenádorová, postižení uzlin je následné, nebolestivé) (NHL jsou častov mezenterických uzlinách a Waldeyerově okruhu)

incidence asi 260 až 290 případů na 10M, vrcholy kolem 30. a 60. roku

neznámá etiologie, (snad i infekce retroviry?)

projevy:

• nejčastěji nejprve nebolestivé asymetrické postižení jedné skupiny uzlin, nejčastěji na krku, potom se šíří lymfogenně do dalších uzlin (charakteristické postižení následujících uzlin, které mohou navzájem srůstat), pak i hematogenně i per kontinuitatem.
• většinou spojeno s imunodeficitem, který se projevuje jako porucha buněčné imunity, zvýšený výskyt infekcí (TBC, HSV, mykózy..) a tuberkulinovou anergií
• při postižení mediastinálních uzlin kašel a námahová dušnost
• při zvětšování uzlin abdominálních tlak v břiše a GIT obtíže
• může být přítomna hepatosplenomegalie (porfyrová slezina)
• zvýšená teplota (Pel-Ebsteinova typu), hubnutí, (noční) pocení, svědění kůže, vzácně bolest v místě postižení po požití alkoholu
• vysoká FW, vyšší LDH, v KO lymfocytopenie, anémie (bílá kůže), eosinofilie

Dg: FW, KO, dif. biochemie, β-2-,okroglobulin, LDH, feritin, RTG hrudníku, SONO břicha, CT břicha a hrudníku, trepanobiopsie kyčelní kosti

případně scintigrafie kostí, jaterní biopsie, lymfografie, galiový scan, PET

histopatologie:

NS - nodulárně sklerotický (82%), nejčastěji v uzlinách cervikálních, supraklaviklárních a mediastinálních, adolescenti a mladí dospělí, prognóza je velmi dobrá

soví oči nejsou časté, místo nich je varianta RS - Lakunární buňky - jedno laločnaté jádro s více jadérky s hojnou světlou cytoplazmou. Buňky se fixací zmenší a vytvoří prázdné prostory - lakuny

jednotlivé uzly nádorových buněk jsou odděleny kolagenovými vlákny, která hyalinizují

MC - smíšeně buněčný (14%) - nejčastější formou u 50+ pacientů, má mnoho RS buněk

buněčný infiltrát je velmi výrazný a heterogenní (RS, malé lymfocyty, eozinofily, plazmocyty, makrofágy) (jako namíchaná barevná čočka)

LP - s predominancí lymfocytů (1%) - velké množství malých reaktivních lymfocytů snmíchané s makrofágy

většinou izolovaná krční nebo axiální uzlina, má výbornou prognózu

uzlina má strukturu setřenou nodulárními infiltráty

RS, neutrofily ani eozinofily se skoro nevyskytují

popcorn cells - lymfohistocytární varianta RS, má jemné laločnaté jadérko

chudý na lymfocyty (3%) - špatná prognóza

staging HL

I - 1 izolovaná uzlina nebo 1 orgán (I_E)

II - 2 a více uzlin na stejné straně od bránice nebo s nelymfatickým orgánem (II_E)

III - uzliny postiženy na obou stranách bránice, nebo i se slezinou (III_S) nebo nelymfatickým orgánem III_E)

IV - diseminovaná ložiska v nelymfatických orgánech

terapie:

u nižších stádií radioterapie všech hlavních uzlin, u nadbrániční lokalizace "plášťovým polem" (mantle), u podbrániční lokalizace obrácené Y, celková dávka 30 - 45 Gy

U pacientů s těžším stádiem nebo s rizikovými faktory léčba kombinací chemoterapie (zpravidla 4 cykly) a lokální radioterapií

nejčastější kombinace chemoterapeutik:

ABVD - adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin

COPP - cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon

BEACOPP - bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristinm prokarbazin, prednizon

u recidivujících pacientů léčených dosud pouze radioterapií je chemoterapie velmi účinná, remise v 50 - 80%

u pacientů nereagujících na polychemoterapii je indikací transplantace dřeně

poměrně dobrá prognóza onemocnění je zhoršována dlouhodobými NÚ radioterapie a chemoterapie

Text nadpisu