Patologie glomerulů

Z KulanWiki

Imunitně způsobené glomerulonefritidy

účastní se na většině primárních glomerulonefrit a mnoha sekundárních

Ig s nebo bez komplementu, někdy se významně účastní i buněčně zprostředkovaná imunita

1. poškození důsledkem depozit komplexů antigen-Ig cirkulujících v krvi

2. poškození důsledkem in situ imunokomplexy (Ig reagující na antigeny v glomerulu)

Nefritidy způsobené cirkulujícími imunokomplexy

(typ III imunosensitivita)

antigeny jsou neglomerulárního původu, endogenní (SLE) nebo exogenní (streptokoky, HBV, plazmodia, treponemy)

imunokomplexy jsou zachyceny glomerulem, tam způsobují poškození (leukocyty, někdy s aktivací komplementu)

dochází k leukocytárnímu infiltrátu (exsudaci) do glomerulu a možné proliferaci buněk endotelu, mesangia a parietálnch epiteliálních buněk.

Na elektronovém mikroskopu jsou vidět imunokomplexy jako elektron denzní depozita na alespoň jedné z těchto lokací: (při imunoflorescenci Ig-Ig nebo Ig-komplement, jsou vidět jako granulární depozita)

• v mesangiu
• mezi endoteliálnímu buňkami a bazální membránou (subendoteliální depozita)
• mezi vnějším povrchem BM a podcyty (subepiteliální depozita)

Většinou dojde k rozkladu a fagocytóze (leukocyty, buňky mesangia) imunokomplexů, zánět pomine (post-strptokoková nebo jiná akutní infekční glomerulonefritida) pokud je však jejich přísun příliš velký a nebo dlouhodobý, může přejít do chronické formy

Glomerulonefritida způsobená in situ imunokomplexy

Ig reagují přímo proti antigenům v glomerulu

Typickým příkladem je Glomerulonefritida s protilátkami proti bazální membráně glomerulů

v membráně glomerulů typicky na α-3 kolagenu IV

někdy zkřížená reaktivita mezi antigeny plicních alveolů, vedoucí k současnému postižení plic a ledvin (Goodpasteurův sy)

imunoflorescenční komplexy vytváří Lineární depozita (důležité pro diagnostiku)

sice pouze asi 1% všech glomerulonefritid, následky však můžou být velice závažné

vážné poškození glomerulů se srpky a vývoj klinických syndromů rychle progredující glomerulonefritidy

Ig mohou reagovat proti antigenům, které se usadí v glomerulech (membranózní nefropatie)

DNA s afinitou k strukturám GBM, bakteriální produkty (endostreptosin), velké agregáty Ig v mesangiu

většinou granulární depozita na imunoflorescenci

Glomerulonefritidy způsobené buěčnou imunitou

sensitizované T-lymfocyty

může být tam, kde imunoflorescence neprokáže imunokomplexy nebo jejich výskyt neodpovídá závažnosti projevů

nemůže být však ani vyloučeno při prokázání imnuokomplexů

Mechanizmy imunního poškození glomerulů

hlavní cesta poškození je prostřednictvím aktivace komplementu (hlavně C5a) a recruitment neutrofilů a monocytů

neutrofily vylučují proteázy poškozující GBM a vylučují také ROS (poškozují buňky) a ikosanoidy, které se uplatňují při snížení GFR

poškození komplementem pravděpodobně přes C5-C9 lytický komplex atakující membránu (poškozuje membrány a stimuluje mesangiální a epiteliální buňky k sekreci rozličných mediátorů buněčného poškození). Také zodpovědný za zvýšenou produkci TGF-β (stimulující syntézu EC matrix, ztlušťující GBM a ovlivňující její funkce).

Některé Ig jsou přímo toxické glomerulárním buňkám (může být tam, kde se nenašly žádné imnokomplexy)

• monocyty a makrofágy, po aktivaci vylučující různé biologicky aktivní molekuly
• destičky - ukládající se v glomerulu a uvolňující prostaglandiny a růstové faktory
• fibrinové deriváty, které způsobují infiltraci leukocytů a proliferaci glomerulárních buňek, následkem intraglomerulární trombózy

Jiné mechanizmy glomerulárního poškození

Poškození podocytů

• Ig proti antigenů viscerálního epitelu
• toxiny
• některé cytokiny

morfologické změny podocytů, které zahrnuje oploštění výběžků, vakuolizace a odloučení buněk z GBM, vše vedoucí k proteinurii (především alterace diafragmatické membrány mezi výběžky, např mutace nefrinu, nebo podocinu)

Ztráta nefronů

dostatečné poškození nefronů sníží GFR, vedoucí ke konečnému stádiu renálního selhání

proteinurie, glomeruloskleróza (především způsobeno adaptačními procesy zbylých, funkčních glomerulů - hypertrofie, projevuje se kapilární hypertenze)

Nefrotický syndrom

1. masivní proteinurie (denní ztráty nad 3,5 g)

2. hypoalbuminémie (hladiny albuminu v plazmě pod 30g/l)

3. generalizovaný edém (vlivem hypoalbuminémie a retence vody a Na⁺, jako kompenzační mechanizmus ztráty plazmy z cév dochází ke zvýšené sekreci aldosteronu, což dohromady se sníženým GFR dále zhoršuje edém)

4. hyperlipidémie + lipidurie (hypoalbuminémie způsobí zvýšenou syntézu lipoproteinů v játrech, změněny mechanizmy cirkulace lipidů)

na počátku je jen mírná nebo žádná azotemie, hematurie, nebo hypertense

jednotlivé složky syndromu jsou způsobené počáteční změnou propustnosti glomerulární membrány

u dospělých je nefrotický syndrom často projevem systémového onemocnění (DM, amyloidóza, SLE)

u dětí většinou způsobeno poškozením ledvin

příčiny nefrotického syndromu:

LIPOIDNÍ NEFRÓZA (minimal change disease)

nejčastější příčinou u dětí

pouze v elektronovém mikroskopu patrné změny - difúzní zploštění výběžků podocytů

ve světelném mikroskopu žádné morfologické změny buněk, jsou depozita proteinů a lipidů v proximálních tubulech

dochází k selektivní proteinurii (pouze albumin)

dobrá prognóza, dobrá reakce na glukokortikoidní léčbu (ale časté relapsy, někteří pacienti závislí na steroidní léčbě)

FOKÁLNÍ A SEGMENTÁLNÍ GLOMERULOSKLERÓZA

léze charakterizované sklerózou postihující některé, ale ne všechny glomeruly (fokalita) a postihující pouze segmenty v postižených glomerulech

obraz patrný především u:

1. ve spojitosti s jinou známou poruchou - infekce HIV, užívání heroinu (HIV nefropatie, heroinová nefropatie)

2. jako sekundární jev při jiných formách glomerulonefrózy (IgA nefropatie)

3. jako maladaptace po ztrátě nefronů

4. dědičná nebo vrozená forma (mutace cytoskeletu, nefrinu a jiných molekul podocytů)

5. jako primární FSGN (20 - 30% všech příčin nefrotického sy) (+ vyšší incidence hematurie, hypertenze, neselektivní proteinurie a nízká odpověď na léčbu kortikosteroidy)

neznámá etiologie, na počátku je poškození podocytů, dále depozita hyalinních mas v glomerulech, kde se zachytí proteiny a lipidy plazmy v ložiscích kde se vyvíjí skleróza. + možný vliv IgM a kompementu (častý výskyt)

Nejdříve postižení juxtaglomerulů, s postupem i těch uložených v hlubších vrstvách

u poškozených glomerulů se vyskytuej zmnožení mesangiální matrixm obliterování kapilárních lumen a depozita hyalinních mas (hyalinóza) a depozita kapiček lipidů

Příležitostně dochází ke kompletní skleróze (globální skleróza)

V postižených glomerulech imunoflorescence často zobazuje nespecifický výskyt IgM a komplementu v místech hyalinózy

Výběžky podocytů jsou ztenčené

S postupem globální sklerózy glomerulů dochází k tubulární atrofii a intersiciální fibróze (obtížně rozpoznatelné od jiných forem chronického postižení glomerulů)

kolabující glomerulopatie - morfologická varianta, kdy je hyperplazie podocytů a kolaps glomerulu

MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE

pomalu progredující onemocnění (nejčastěji mezi 30 a 50 lety)

přítomnost granulárních subepiteliálních depozit obsahujících Ig podél GBM

v pokročilých stádiách je difúzní ztluštění kapilární stěny

• v 85% idiopatická
• infekce (HBV, syfilis, schistosomiáza, malárie)
• maligní tumory (karcinom plic, karcinom tlustého střeva, maligní melanom)
• SLE a další autoimunitní choroby
• vystavení anorganických solí (zlato, rtuť)
• léky (penicilin, kaptopril, NSA)

je to forma chronické nefritidy s imunokomplexy.

absence neutrofilů, minocytů i destiček

uniformní přítomnost komplementu (C5b-C9) je pravděpodobně příčinou postižení GBM - MAC - membrány atakující komplex poškozuje podocyty, vede k aktivaci buněk mesangia a podocytů, vedoucí k ucolnění proteáz a ROS, které poškozují stěny kapilár

• difúzní ztluštění GBM ke konci vedoucí až ke glomeruloskleróze
• subepiteliální depozita oddělená od sebe výčnělky GBM ("spike and dome" pattern)
• s postupujícím onemocněním jsou tyto subepiteliální depozita obemknuty a zavzaty do BGM (časem mohou být zmetabolizovány, zanechávající díry v GBM)
• ztenčení výběžků podocytů

nástup je charakterizován rozvojem nefrotického syndromu, většinou bez předcházejícího onemocnění

neselektivní proteinurie (i globuliny)

většinou neodpovídá na kortikosteroidní terapii

MEMBRANOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA (MPGN)

alterace GBM a mesangia

proliferace glomerulárních buněk

projevuje se většinou nefrotickým syndromem

někdy jen mírná hematurie nebo proteinurie

celkem špatná prognóza

• glomeruly jsou zvětšeny s akcentovaným lobulárním vzhledem
• zvýšená proliferace mesangiálních a endoteliálních buněk, infiltrace leukocyty
• ztluštěná GBM, rozdělená ve dvě části, mezi které se vmezeřují výběžky mesangiálních buněk (viditelné na PAS a při stříbření)
• MPGN I - subendoteliální elektrondenzní granulární depozita
• MPGN II - extrémně elektrondenzní struktusy laminy densa a subepiteliálního prostoru GBM, C3 přítomno v nepravidelném segmentálně lineární cirkulárním uspořádáním agregátů (mesangiální prstence)

MPGN I - častější (80%) typ, příčinou jsou cirkulující imunokomplexy (sérová nemoc), také ve spojení s HBV a HCV, SLE, infikovanými atrio-ventrikulárními shunty, extrarenální infekce s persistentní nebo epizodickou antigenémie

MPGN II - nemoc denzních depozit, pravděpodobně kvůli excesivní aktivaci komplementu, častý u příjemců trnsplantovaných ledvin

hypokomplementémie způsobená velkou konzumpcí C3 a jeho sníženou syntézou játry

někteří pacienti mají autoprotilátky proti C3 konvertáze = C3 nefritický faktor, který vede ke stabilizaci enzymu a následné nekontrolovanému štěpení C3 a aktivaci alternativní komplementové cestě

Faktor H - protein regulující komplement, mutace v jeho genu, autoprotilátky proti faktoru H, jiná stavba C3, to vše také vede k excesivní aktivaci komplementu

Nefrotický syndrom

1. Hematurie s dysmorfickými ERY a válci? c moči

2. oligurie a azotemie alespoň nějaký stupeň

3. Hypertense

většinou náhlý nástup

pokud přítomna proteinurie a edém, tak méně závažný než u nefrotického syndromu

poškození způsobující nefritický syndrom mají společnou proliferaci buněk glomerulů doprovázenou leukoytotickým infiltrátem

tato zánětlivá reakce poškozuje cévní stěny, umožňující únik ERY do moči a indukují gemodynamické změny, které vedou ke snížení GFR

Snížený GFR se projeví oligurií, retencí tekutin a azotemií

Hypertenze je pravděpodobně následek jak retence tekutin, tak následkem zvýšeného uvolňování reninu z ischemických ledvin

Akutní nefritický syndrom může výt způsoben systémovými postiženími (SLE) nebo může být následkem primárního glomerulárního postižení

AKUTNÍ POSTINFEKČNÍ GLOMERULONEFRITIDA (poststreptokoková)

jedna z nejčastěji se vyskytuhácích glomerulárních postižení, typicky způsobena glomerulárními depozity imunokomplexů vedoucích k difúzní proliferaci a otoku glomerulárních buněk a časté infiltraci neutrofily. Prvotní antigen může být exogenní nebo endogenní.

typické projevy imunokomplexového postižení - hypokomplementie, granulární depozita IgG a komplementu na GBM

Prvotní antigen pravděpodobně streptokokový protein

Klasická poststreptokoková glomerulonefróza se vyvine u dětí 1 - 4 týdny po zotavení z infekce.

Nevolnost, zvýšená teplota, nefritický syndrom (většinou mírná až střední azotemie, oligurie a hypertense)

okem patrná hematurie (spíše nahnědlá než červená)

sérové titry ASLO jsou zvýšené

u dětí se většinou samo spraví, někdy se však vyvine chronická forma v důsledku vážného postižení se srpky nebo sekundárním jizvením

u dospšlých se u 15 - 50% vyvine koncové stádium renálního postižení během pár let

• uniformně zvýšená celularita difúzně (ve všech) glomerulech. To je způsobeno proliferací a otokem endoteliálních a mesangiálních buněk a neutrofilovým a monocytárním infiltrátem.
• někdy patrna nekróza stěn kapilár
• někdy přítomny srpky
• depozita imunokomplexů subendoteliálně, intramembranózně nebo nejčastěji subepiteliálně
• granulární depozita IgG a komplementu ve stěnách kapilár a v mesangiu

(Kromě streptokoků má podobný mechanizmus infekce stafylokoky, pneumokoky, příúšnice, spalničky, neštovice, HBV, HCV)

IgA NEFROPATIE (Bergerova nemoc)

většinou postihuje děti a mladé dospělé, prvními projevy je makroskopicky patrná hematurie 1 - 2 dny po nespecifické infekci respiračního, GIT nebo urinárního traktu. Typicky trvá hematurie několik dnů a potom ustane, ale po pár měsících se vždy vrátí. Je často spojená s bolestí v bedrech.

30 - 40% má jen mikroskopickou hematurii, s nebo bez proteinurie

5 - 10% rozvine typický akutní nefritický syndrom

IgA nefropatie je jedna z nejčastějších příčin rekurentní mikro nebo makroskopické hematurie a je to jedna z nejčastějších glomerulárních nemocí sama o sobě.

Příčinou jsou depozita IgA v mesangiu (podobně jako Henoch-Schönlein purpura, ale ta je systémová - také kůže, GIT, klouby)

Nenormální IgA produkce v dřeni a snížšná clearance (abnormální glykosylace), hladiny v séru jsou zvýšené

genetické vlivy

při zvýšené produkci IgA jako reakce na respirační nebo GIT vystavení faktorům prostředí (bakterie, viry, potravinové alergeny) může dojít k depozici IgA do mesangia, kde aktivují alternativní cestu komplementu, vedoucí k glomerulárnímu postižení

častější u celiaků a při postižení jater (defektní hepatobiliární clearance IgA komplexů) - sekundární IgA nefropatie

• imunoflorescencí viditelná elektron denzní depozita IgA v mesangiu, mohou se rozšířit až do subendoteliálních oblastí stěn okolních kapilár
• glomeruly mohou mít rozšířené mesangium a segmentální zánět

DĚDIČNÁ NEFRITIDA

skupina dědičných glomerulárních nemocí způsobených mutací v proteinech GBM

např. Alportův syndrom - nefritis + nervová sluchota a rozličné postižení očí (dislokace čočky, katarakta, korneální dystrofie)

kolagen IV GBM je tvořen α3, α4 a α5 heterotrimery, zásadní pro normální funkci čočky, kochley a glomerulů, mutace kterékoliv ze složek heterotrimerů se manifestuje Alportovým syndromem

většinou vázáno na chromozom X (muži postiženi častěji)

• sekundární skleróza glomerulů, vaskulární skleróza, tubulární atrofie, intersticiální fibróza
• někdy intersticiální buňky mají pěnovitý vzhled (vlivem akumulace lipidů a mukopolysacharidů) - pěnité buňky