Vznik nádorů

Z KulanWiki

Zásadní je mutace genů kodující proteiny zůčastněné v regulačních pochodech

Protoonkogeny

strukturní geny regulují buněčnou proliferaci, následkem mutace může dojít k trvalé aktivaci a promitotickému signálu

genovýtypový projev dominantní - postačuje mutace jenom jedné z dvou alel

onkogen je varianta protoonkogenu

RŮSTOVÉ FAKTORY

navázáním růstového faktoru na receptor se vytváří signálně aktivní komplex

dochází k overexpresi růstových faktorů a tím zvýšení promitotické aktivity v cílových buňkách

není moc časté

RECEPTORY PRO RŮSTOVÉ FAKTORY

receptory např. pro EGF, PDGF, IGF, NGF, CSF..

intracelulární část má většinou tyrozinkinázovou aktivitu, aktivuje různé cytoplazmatické proteiny

v normální buňce jsou receptory s navázanými růstovými faktory rychle inaktivovány (např. internalizovány a degradovány)

v nádorové buňce může být exprese receptoru zvýšena, nebo narušena jeho inaktivace

mohou vznikat i trvale aktivní receptorové molekuly bez přítomnosti navázaného růstového faktoru (protoonkogen ret zodpovědný mimojiné za familiární výskyty MEN1 a MEN2)

PROTEINY ZÚČASTNĚNÉ V PŘENOSU SIGNÁLU

různé proteiny (G-proteiny, nereceptorové tyrozinkinázy, adaptorové proteiny)

významné ras proteiny, vážou GTP, jejich mutanty se vyskytují u asi 10 - 20% všech nádorů (u některých typů více)

vážou adaptorové proteiny aktivovaných membránových receptorů

molekula ras proteinu s navázaným GTP je aktivní forma, která je schopná aktivovat další proteiny kaskády

fyziologicky se navázaný GTP enzymaticky štěpí na GDP + Pi (významně urychlováni přítomností GEFs - guanidin exchange factors a GAPs - GTPase activating proteins)

při mutaci v onkogenu ras nedochází k rychlé hydrolýze navázaného GTP na GDP, takže mutovaná forma ras proteinu si trvale uchovává signální aktivitu.

TRANSKRIPČNÍ FAKTORY

proteiny lokalizované v buněčném jádře, zajišťují správnou expresi určitých genů. Obsahují DNA vázající doménu

(např. produkty onkogenů c-myc, c-fos, c-jun)

v normálních buňkách kontrolují buněčné dělení a sebeobnovu tkání

jejich mutace většinou vede k vzniku populace imortalizovaných buněk s jinak normálním fenotypem

Mechanizmy aktivace protoonkogenů

- bodová mutace - záměna nukleotidové baze za jinou, změna AMK/zkrácení řetězce, může nabýt mutantního fenotypu

- Amplifikace - zmnožení kopií příslušného protoonkogenu v genomu, nejčastěji při chromozomálních aberacích (zlomy) - např. DM chromozomy (double minute), často se vyskytují u silně anaplastických a agresivních nádorů

- Přestavba chromozómů - např. translokace - přesun lokusu na jiný chromozóm, nebo inverze - přemístění na jinou část stejného chromozómu. Gen se může dostat do oblastí aktivovaných silnými promotorovými sekvenci některých genů. Také může dojít k fúzi - spojením dvou neškodných genů vznikne silný transformační gen - např. bcr-abl u chronické myeloidní leukémie

Tumor supresorové geny

negativní regulátory buněčného dělení, při jejich expresi dochází k inhibici nádorové transformace

recesivní onkogeny - pro jejich mutaci musí být změna obou alel. Proto jsou často spojeny se vznikem familiárních nádorů - dochází ke genetickému přenosu jedné mutované alely. K mutaci druhé alely dochází v průběhu života takto postiženého jedince

důležitý jejich podíl na řízení diferenciace, apoptózy a odpovědi na stresové podněty (hypoxie, nedostatek substrátů, poškození DNA)

nejznámější je Rb gen jehož mutace nebo delece odpovídá za AD vznik retinoblastomu (v 40%)

produkty tumor supresorových genů patří do několika funkčních skupin

PROTEINY REGULUJÍCÍ BUNĚČNÝ CYKLUS A TRANSKRIPČNÍ FAKTORY

ovlivňují kontrolní body buněčného cyklu, buďto přímým působením na promitoticky aktivní molekuly (např. Rb) nebo inaktivují geny jejichž produkty inhibují buněčnou proliferaci (např. p53)

Rb - v neaktivním stavu váže transkripční faktory rodiny E2F, čímž nedovoluje transaktivaci genů nutných pro S-fázi buněčného cyklu. Mutovaná forma není schopna vytvářet komplex a tím tedy ani regulovat transkripční faktory E2F v postižených buňkách

p53 - nejvýznamnější tumor-supresor-gen, jeho mutace jsou přítomny ve více než 50% všech lidských maligních nádorů. Kóduje transkripční faktor, který je nezbytný pro zástavu buněčného cyklu, opravu DNA a regulaci apoptózy

dědičné mutace p53 jsou zodpovědné za LFS (Li-Fraumeni syndromu) - AD onemocnění, často vznikají sarkomy, CNS nádory, leukémie, karcinom dřeně nadledvin, karcinomy prsu..

Při poškození DNA, hypoxii, overexpresi onkogenů dochází k prodloužení poločasu p53 a jeho zvýšená koncentrace obsadí i specifická místa v promotorových sekvencích řady genů inhibujících buněčný cyklus a indukci apoptózy

PROTEINY REGULUJÍCÍ PŘENOS SIGNÁLU

také mohou inhibovat promitotickou signalizaci. Např. NF-1 a APC. Dědičné mutace vedou k rozvoji prekanceróz

gen APC (adenomatous polyposis coli) - kóduje protein regulující hladinu beta-kateninu - transkripčního faktoru, který ve zvýšené hladině významně přispívá ke zvýšení buněčné proliferace. Při ztrátě funkce APC dochází k vzniku četných polypů při familiární polypóze střeva

mutace genu NF-1 způsobuje neurofibromatózu 1. Neurofibromin se pčastní regulace aktivity ras proteinů, má funkci GAP proteinu, nezbytnou pro deaktivaci aktivované molekuly ras. Ztráta NF-1 se tedt může projevit jako mutace v ras.

SMAD4 (SMA- and MAD- related protein 4, neboli DPC4 - deleated in pancreatic carcinoma 4). Jeho genomvým produktem je nádorový supresorový protein patřící do skupiny přenašečů signálu receptoru pro TGF-beta. Jeho mutace jsou často nacházeny v souvislosti s tumory GITu, hlavně karcinomy slinivky, tlustého střeva a žlučníku

Geny regulující apoptózu

některé recesivní, některé dominantní onkogeny

defekty apoptózy jsou častým jevem v buňkách maligních nádorů.

Apoptóza je aktivní proces, ke kterému je zapotřebí čada specializovaných proteinů, proto inhibice transkripce a translace vyvolává rovněž zástavu apoptózy.

Zásadní jsou kaspázy - cysteinové proteázy, které jsou aktivovány z neaktivních prokaspáz. Jejich aktivace probíhá:

1. přes tumor necrosis factor

2. následkem uvolnění cytochromu c z mitochondrie s aktivací proteinu Apaf-1

v regulaci apoptózy jsou důležité proteiny rodiny bcl-2 a jejich prostřednictvím i p53

rodina bcl-2 zahrnuje inhibitory i aktivátory apoptózy. Náchylnost buňky k apoptóze je dána poměrem jejich vzájemných účinků. Při převaze aktivátorů buňka brzy zahyne, při overexpresi inhibitorů apoptózy buňka na apoptotické signály nereaguje.

jsou asociovány s vnější membránou mitochondrie, tam se uvolňuje cytochrom c, silný signál pro aktivaci apoptózy. Do regulace proteinů bcl-2 významně zasahuje i p53, který je inhibitorem exprese bcl-2 a aktivátorem exprese genu bax.

Reparační geny

úkolem jejich proteinů je oprava poškození DNA, které vzniká při replikaci (chybovost DNA polymerázy) a také při působení kancerogenních signálů z okolí.

projeví se nepřímo zvýšením četnosti mutací

umožňuje vznik geterogenních nádorových buněčných populací původně vzniklých z jediného maligního klonu

projeví se choroby, např. HNPCC (hereditary nonpolyposis colon cancer) nebo xeroderma pigmentosum