Terapie nádorů

Z KulanWiki

léčebná strategie - posloupnost modalit

taktika léčby - technické provedená konkrétní léčebné modality, kolik frakcí atd.

adjuvantní léčba - nastupuje po kurativní primární léčbě, namířena proti skryté nádorové nemoci, předpokládá se přítomnost mikrometastáz (živeny difuzí). Přínos u prsu, GIT.. neoadjuvantní léčba - likviduje velmi pravděpodobné systémové postižení, provádí se ale před eliminací primárního nádoru (např. ca prsu)

Obsah 1 Chirurgická léčba 2 Radiační terapie 3 Chemoterapie 3.1 Alkylující látky 4 Inhibitory topoizomerázy 4.1 Antimetabolity 4.2 Účinek na mikrotubuly 4.3 Inhibice proteinkinázy 4.4 Monoklonální Ig 4.5 Hormonální terapie nádorů

Chirurgická léčba

chirurgická inoperabilita

- z příčin rozsahu nádoru nebo jeho umístění (lne pevně k velkým cévám, umístěn v mozkovém kmeni, generalizovaný nádor..)

- z interních příčin (stav pacienta je natolik špatný, že operace je příliš velkým rizikem, pokud nelze podat celkovou anestezii apod.)

onkologická inoperabilita

- typ nádoru je nevhodný operovat vzhledem k jeho biologické povaze (meligní lymfom, erysipeloidní karcinom prsu..)

- při příliš mnohotných metastázách

- generalizovaný nádorový proces

chirurgická léčba je významná, často se neindikuje jako primární léčba, ale až v druhém nebo třetím sledu.

Radiační terapie

záření působí na rozpad DNA nádorových buněk, z části přímo samotným dopadem záření na molekuly DNA, více patrně přes interakci s molekulami vody, vzniklé radikály vyvolají vlastní ničivý účinek.

dlaždicový epitel je citlivý, cylindrický epitel moc citlivý není

brachyradioterapie - vnitřní ozáření, kdy je zdroj záření umístěn do těsné blízkosti nádoru, nebo přímo do něj. Užívá se Afterloading - nejdříve se do místa zavede kontrastní, ale prázdný nosič, zkontroluje se že je vše na správném místě a až poté se vpraví radiofarmakum. Často se kombinuje se zevním ozářením. Nejširší uplatnění má v gynekologii (karcinom děložního čípku a karcinom děložního hrdla)

Teleradioterapie - ⁶⁰Co (např. v gamanoži), ¹³⁷Cs

Metabolická radioterapie - např. ¹³¹I vychytáváno štítnou žlázou, Samarium ¹⁵³Sm k analgezii kostních metastáz

Terapeutický poměr - (radioterapeutický index) - poměr mezi letální dávkou pro nádor a dávkou tolerovanou zdravými tkáněmi

radiosensitivní - např. seminom, maligní lymfogranulom

radiorezistentní - kostní sarkom, nádory žaludku

radiokurabilita - nekreje se plně s senzitivitou/rezistencí (např. vysoce citlivý malobuněčný plicní karcinom je radioinkurabilní, málo citlivý spinocelulární karcinom kůže se zářením dá vyléčit)

Akutní NÚ radioterapie

celková reakce - nepříliš častá, při ozáření velkých objemů (břicho, hrudník, mozek) . únava, zvracení, nevolnost, slabost, deprese, ztráta aktivity, pokles leukocytů (ohrožení infekcemi)

místní reakce - kožní změny, slizniční změny, radiační pneumonitida, mediastinitida, perikarditida, karditida, radiační cystitida, nefritidam hepatitida, střevní záněty apod. Toxicita se projevuje většinou nejdřív slabým a přechodným zánětem, může přejít v závažnější trvalé poškození.

Chronické NÚ radioterapie

vyvíjejí se později, obvykle po 2 letech, mají trvalý ráz

chronická radiační enteritida, cystitida, neplodnost, katarakta

Chemoterapie

hlavní faktory, kterí mají vliv na léčebný efekt jsou:

1. velikost růstové frakce (čím víc nádorových buněk, tím menší je růstová frakce)

2. celkový počet nádorových buněk - čím víc buněk, tím je většinou větší chemorezistence

3. počet buněk v určitých fázích buněčného cyklu. U některých nádorů platí, že čím víc buněk v S fázi, tím chemosenzitivnější

Mechanizmy rezistence

jedním z nejdůležitějších mechanizmů získané rezistence je exprese MDR1 (multiple drug resistance), který kóduje glykoprotein-P

ten působí eflux exogenních toxinů a endogenních metabolitů z buněk

jeho zvýšená exprese je spojena s chemorezistencí, ale snížená exprese ještě neznamená chemosensitivitu

vyssí koncentrace glykoproteinu-P při relapsu onemocnění

působí na antracykliy, vinka alkaloidy, paklitaxel, etopozid, mitomycin a topotekan

cytostatika glykoproteinem-P neovlivňovaná jsou cyklofosfamid, metotrexát a deriváty platiny

- tlumí zejména růst tkání s vysokou proliferační aktivitou

- dávkování bývá zpočátku velmi vysoké - "indukční fáze léčení"

- některá cytostatika jsou cytoidní - porucha mitózy vede k apoptóze buňky

- při dlouhodobém používání ztrácí účinnost, rozvíjí se rezistence nádorové tkáně (většinou se užívají kombinace cytostatik)

malignity s vysokou citlivostí na chemoterapii: lymfomy, ALL, AML, myelomy, karcinom varlat

velmi časté NÚ - limitují dávkování

• útlum kostní dřeně - myelotoxicita, neutropenie, lymfocytopenie, anemie, trombocytopenie
• poškození sliznice GITu - nauzea, zvracení, mukositidy
• vypadávání vlasů
• nefrotoxicita
• ototoxicita
• neurotoxicita
• toxicita extravazálního podání
• kardiotoxicita (doxorubicin)
• útlum pohlavních buněk - infertilita
• teratogenita
• sekundární mutagenita a malignita

Ondasetron je zásadní u mírnění zvracení

Alkylující látky

kovalentně se váží na DNA (a buněčné proteiny), dojde k inhibici buněčného dělení (rozštěpění řetězců)

zároveň jsou terato a kancerogenní

působí specificky na buňky v cyklu, nejsou fázově specifická

Cyklofosfamid

Doxorubicin - cytotoxické ATB, kardiotoxické (ROS vzniklé po reakci s intracelulárními ionty železa. Preventivně lze podat dexrazoxan), interkalační cytostatikum - vmezeří se mezi páry bazí DNA nekovalentní vazbou a následně inhobuje replikaci a transkripci

Cis-platina - taky kovalentní vazba (ale nepatří do alkylujících látek), nejsilnější emetikum, výrazně nefrotoxická (vylučuje se tubulární sekrecí, akumuluje se v buňkách proximálního tubulu, kde poškozuje mitochondrie, inhibuje ATPázu a tím transport solutů s následnou intrarenální vazokonstrikcí. Při dostatečné hydrataci a diuréze se neprojeví nefrotoxicita, ale periferní neuropatie

Inhibitory topoizomerázy

topotekan, etoposid - inhibitory topo I

etoposid, etoposid - inhibitory topo II

Antimetabolity

Metotrexát - inhibitor DHR (dihyrofilátreduktázy), falešný substrát. Lék 1. volby u revmatoidní artritidy. Hepatotoxicita, toxicita na GIT, myelosuprese, může být plicní postižení. Snížení rizika těchto NÚ užíváním kysliny listové (většinou 1x týdně, den po užití MTX)

Gemcitabin - antimetabolit pyridinu

jako cytosin, místo cukru má fluorem substituovanou deoxyribózu

je aktivován fosforylací, potom inhibuje RNA-reduktázu

trifosfát gemvitabinu se zabuduje do DNA, ta se pak prodlouží ještě o jeden nukleotid, ale pak se synéza zastaví

tuto formu ukončení řetězce nedokáží exonukleázy opravit

v infuzi k terapii pokročilých forem ca pankreatu

cytostatická aktivita proti řadě solidních tumorů (ca plic, prsu, ovarií)

NÚ - poškození kostní dřeně, ledvin, jater

5-fluorouracil

Purinová analoga: - merkaptopurin, kladribin, fludarabin, pentostatin

Účinek na mikrotubuly

Paklitaxel - rostliný alkaloid, z kůry pacifického tisu, jedno z nejsilnějších cytostatik

navazuje se na beta-tubulinové podjednotky mikrotubulů, inhibuje depolymerizaci = stabilizuje mikrotubuly -> inhibuje mitózu

I: metastazující karcinom ovarií a mamy, mezoteliom

NÚ - neutropenie, periferní neuropatie

Docetaxel - podobné účinky jako paklitaxel

Vinkristin, Vinblastin - vinka alkaloidy (alkaloidy barvínku) - způsobí krystalizaci mikrotubulů (rozpuštění vřeténka)

Inhibice proteinkinázy

Imatinib - inhibuje tyrosinkinázu (především mutovanou u CML), která se vytváří expresi genu Filadelfského chromozomu (vzniká translokací (vzájemnou výměnou) části chromozomu mezi 9 a 22)

tyrosinkináza má vysokou konstitutivní aktivitu a je pro malignitu důležitá

vhodný pro CML (podkladem je defekt hepopoetických kmenových buněk kostní dřeně)

dá se podat p.o. přesný účinek není jasný (400 - 600 ml denně)

NÚ: útlum krvetvorby, retence tekutin s otoky

Monoklonální Ig

Rituximab - chimérní humánní/myší Ig proti CD 20 B-lymfocytů, který se vyskytuje skoro u všech B-buněčných non-hogkinských lymfomů s nízkým ° malignity, také u CLL - základní biologická léčba

indikován také u silně aktivní revmatoidní artritidy, nereagující na terapii blokátorem TNFα

také se používá při terapii folikulárních lymfomů III. - IV. stadia, kdy chemoterapie už není účinná

i.v. infuze

NÚ: horečky s třesavkou, bronchospazmus, vyrážky, hypotense, arytmie, kardiotoxicita

Hormonální terapie nádorů

Glukokortikoidy

POHLAVNÍ HORMONY:

především u léčby karcinomu prsu, prostaty a endometria

předpokladem je přítomnost receptorů pro estrogeny, progesterony. Snaha o snížení produkce estrogenů (vyřazení ovarií chirurgicky nebo LHRH agonisté, radiační sterilizace)

Tamoxifen - antiestrogen, nejvíce užívaný, patří do SERM (selective estrogen receptor modulators). Zabraňuje demineralizaci kostí, snižuje LD

zvyšuje vylučování gonadotropinů (inhibice účinku estrogenů na hypofýzu). Antagonista estrogenových receptorů, ale sám má velmi slabou aktivitu

stimuluje ovulaci, zvyšuje fertilitu žen, inhibuje růst hormonálně dependentních buněk karcinomu prsu v menopauze

NÚ - projevy deficitu estrogenů typu klimatkerického syndromu, flebotrombóza, dlouhodobě retinopatie či poškození rohovky

Medroxyprogesteron - gestagen

Bikalutamid - nesteroidní antiandrogen, selektivně inhibuje vazbu androgenů na androgenní receptory. Indikován při (lokálně) pokročilém karcinomu prostaty. Nemá žádnou endokrinní aktivitu, neaktivuje expresi genů. (p.o. dobré vstřebání, metabol játry, vylučován ledvinami a žlučí) časté NÚ - gynekomastie, průjem, impotence, snížené libido

INHIBITORY (aromatáz) SYNTÉZY POHLAVNÍCH HORMONŮ:

Anastrozol

Letrozol - nesteroidní inhibitor aromatáz se selektivním účinkem

snižuje hladiny estradiolu až o 95%, užití hlavně u karcinomu prsu