Antidepresiva
Z KulanWiki
= thymoleptika
zlepšují náladu při depresích
zároveň většina antidepresiv účinkuje i anxiolyticky a je určena i k léčbě úzkostných poruch
okamžitý účinek: zklidnění, ospalost, snížení tělesné i duševní aktivity + změny vegetativních funkcí
antipsychogtický účinek - po několika týdnech (pozvolné adaptační pochody, vznikající jako následek chronického zvýšení serotoninu a noradrenalinu v synapsích)
Mechanizmus účinku:
biochemická příčina depresivních poruch je porucha účinku a deficit monoaminů (noradrenalin, serotonin, dopamin)
- přímý účinek na receptory (mianserin, mirtazapin, buspiron)
- inhibice reuptaku (TAD, SSRI....)
- inhibice biodegradace (moclobemid, selegilin)
-> téměř všechna antidepresiva zvyšují nabídku monoaminů u postsynaptických receptorů
+ molekulárně genomické účinky antidepresiv: stimulace neurogeneze, trofické účinky, neuroprotektivní efekt
(ale deprese není "nedostatek serotoninu", jak se často populárně uvádí)
při těžkých depresích by se měla používat TAG a venlafaxin
při středně těžkých až lehčích případech SSRI
Tricyklická antidepresiva
tricyklická + tetracyklická = I. generace antidepresiv
léky druhé volby kvůli svým NÚ (přírůstek hmotnosti), nejdříve se dávají SSRI a SNRI
lékem první volby u těžce hospitalizovaných
indikace: depresivní porucha, panická a fobická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, mentální bulimie, enuréza
Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (v různém poměru)
vedoucí látka - Imipramin (50 - 150 mg/den)
okamžitý účinek - sedace, snížení duševní i tělesné aktivity (útlumové působení na CNS), může zpočátku působit velice nepříjemně
dlouhodobější účinek - po desenzibilizaci receptorů, v řádu týdnů až měsíců
metabolizuje se metylací dusíku na desipramin, ten se eliminuje pomaleji než imipramin
nakonec hydroxylace + konjugace s kys. glukuronovou (eliminační poločas 9 - 24 hodin)
rychle se vstřebává, metabolizuje se v játrech, metabolity jsou toxické
NÚ:
neurotoxicita - na CNS poruchy vědomí se zvýšeným svalovým tonem, generalizované křeče
kardiotoxicita - poruchy vedení vzruchu a stažlivosti myokardu, tachykardie, hypotenze, selhávání oběhu (fibrilace komor)
zatíženy blokádou:
- muskarinových receptorů - anticholinergní účinky (suchost sliznic, zácpa, retence moče, zpomalené vyprazdňování žaludku, porucha oční akomodace, delirium, poruchy paměti, ortostatická hypotenze, poruchy vědomí se zvýšeným svalovým tonem, generalizované křeče, tachykardie, zploštění vlny T, poruchy vedení a stažlivosti srdce, fibrilace komor)
- alfa 1 adrenergních receptorů - adrenolytické účinky (hypotenze, závratě, synkopy, pády, třes, poruchy erekce, ztráta libida)
- histaminových H1 receptorů nervových zakončení - antihistaminové působení (sedace, ospalost, zvyšování chuti k jídlu, zvyšování hmotnosti - hlavní důvod jejich vysazení, stupňuje agresivní chování)
(antidotum - Fyzostigmin (inhibitor cholinesterázy), zpomalené vyprazdňování žaludku znamená, že výplach má smysl i 4 hodiny po požití (+ uhlí), kardiotoxicitu lze ovlivnit alkalizací, doplněním kalia, betablokátory)
další TAD:
amitriptylin (50 - 150 mg/den) - působí tlumivěji než imipramin (vhodné použití u neklidných, agitovaných melancholiků)
dosulepin (Prothiaden)
klomipramin, dibenzepin, nortiptilyn, lofepramin..
Inhibitory reuptake monoaminů - antidepresiva II. generace
heterocyklika, inhibují reuptake serotoninu a adrenalinu
nemají anticholinergní NÚ, ale mají antihistaminové a adrenolytické NÚ
Viloxazin - biciklické AD
Bupropion (Wellbutrin)- monocyklické AD, při depresivní poruše a odvykání kouření (zvyšuje serotonin a noradrenalin)
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI (antidepresiva III. generace)
účinek srovnatelný s tricyklickými antidepresivy
má však jiné NÚ - nejsou kardiotoxické, nemají afinitu k α-receptorům ani k cholinergním muskarinovým receptorům,
NÚ - serotoninové příznaky
- GIT - nauzea, vomitus, průjem, nechutenství, insomnie
- snížení hmotnosti (glykémie mohou zpočátku mírně snižovat)
- tremor, tenze, agitovanost
- velmi často jsou sexuální dysfunkce (snížené libido, oddálená ejakulace, anorgasmie)
- působí tlumivě na CNS, ve vysokých dávkách může způsobit hypotensi
inhibice CYP2D6 (může zvyšovat krvácivost)
nesmí se kombinovat s alkoholem a inhibitory MAO (např. moklobemid) - mohl by vzniknout serotoninový syndrom
serotoninový syndrom: excitace až hypomanie, hyperreflexie, ztráta koordinace pohybů, hypertermie
zejména při podávání MAO inhibitorů, může vzniknout i po několika týdnech
terapie: výplach + uhlí + chlorpromazin
- fluoxetin - (Prozac 10 - 30 mg/den) - vedoucí látka, nejslabší, nejpomalejší nástup, nejbezpečnější v těhotenství ze všech SSRI
- citalopram (10 - 30 mg/den) (Seropram) nejselektivnější
- sertralin (50 - 100 mg/den) nejsilnější inhibitor reuptaku
- escitalopram (Cipralex, 10 - 20 mg/den) - ASRI - alosterický SSRI, je obdobně účinný jako venlafaxin, ale má méně NÚ
- paroxetin - indikovány při lehkých až středně těžkých případech deprese, častěji nauzea a průjem
- trazodon (Tritico) - SARI- je to antagonista 5-HT2A a 5-HT2B a zároveň inhibuje reuptake serotoninu , NÚ - priapizmus, hypotenze, synkopy, závratě, ospalost
- nefazodon - (100 - 500 mg/den) SARI
vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ spavost, malátnost, nauzea
- reboxetin - NARI - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ nespavost, závratě, ortostatická hypotenze
mohou se podávat během těhotenství
SNRI - inhibice zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu - IV. generace antidepresiv
blokuje jak serotonin, tak noradrenalin -> vyšší účinek než III. generace
= dualistická antidepresiva
nepůsobí anticholinergně, antihistaminově, ani adrenolyticky
"účinnější než SSRI, stejně účinná jako TAD, lepší snášenlivost než TAD, stejná jako SSRI'"
venlafaxin (75 - 250 mg/den) - víc na 5-HT, působí antidepresivně, anxiolyticky, analgeticky
milnacipran - víc na NA, léčba mírné až střední deprese, neseduje ale naopak aktivuje, nezhoršuje kognitivní funkce
NÚ - nauzea, pocení, závratě, bolesti hlavy, dysurie
Antidepresiva blokující α2 adrenoreceptory - NASSA
Blokáda presynaptických α2-receptorů na noradrenalinových neuronech -> zvyšuje syntézu a uvolňování noradrenalinu
také blokují postynaptické 5-HT2A, 5-HT2C, H-HT3 - to zamezuje vzniku serotoninových NÚ
mianserin
mirtazapin - dualistický účinek - zároveň blokuje α2-receptory na serotoninových neuronech -> zvýšení syntézy a uvolňování serotoninu
indikace - lehčí a středně těžké deprese s insomnií, nechutenstvím, sníženou hmotností, tenzí, anxietou a sexuální dysfunkcí
navozuje kvalitní spánek
NÚ - antihistaminové působení - únava, ospalost, sedace, zvýšená chuť k jídlu (přírůstek váhy v cca 10%), pocení, edémy a jaterních enzymů v krvi
IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy
= tymoerektika
účinek nikoli projasněním nálady, ale zvýšením dynamogenie
kontraindikovány jako monoterapie u endogenních depresí - zvyšuje riziko suicidia
I. generace - neselektivní, ireverzibilní, (NÚ)
hydrazinové / nehydrazinové preparáty (tranylcypromin)
NÚ: posturální hypotenze, neklid, bolesti hlavy, riziko hypertenzní krize, potravinové ("sýrová reakce", zdroj monoaminů (tyramin), sýry, vína, luštěniny, salámy, kvasnice, pivo) závažné lékové interakce
(mají mnoho lékových a potravinových omezení)
předepisují se v ČR jen okrajově
II. generace - selektivní inhibitory MAO A nebo MAO B
vhodné spíše u lehčích, atypických a stařeckých depresích (ve stáří se zvyšuje aktivita MAO, proto by se mělo u depresí seniorů dát přednost IMAO před SSRI) a u počínajících demencí
nebezpečí vzniku serotoninového syndromu
Moklobemid - reverzibilně inhibuje pouze MAO A (RIMA), která inaktivuje noradrenalin a serotonin v CNS
vhodný u
- depresí (zvláště u seniorů)
- terapie sociálních fobií
- posttraumatické stresové poruchy
Selegilin - (5 - 10 mg/den) reverzibilní inhibice MAO B (ve vyšších dávkách i MAO A)
MAO B - je v serotoninových neuronech (deaminuje dopamin, tyramin, ...), mírně inhibuje reuptake dopaminu ve striatu
snižuje tvorbu ROS (ochrana membrán)
indikován:
- deprese (zvláště u seniorů)
- v počátcích parkinsonovy choroby (v CNS tak zbývá více dopaminu), později jen jako doplněk terapie
- Alzheimerova choroba, zpomalí progresi antioxidačním působením
Thymoprofylaktika
Prevence + léčba manických stavů, bipolární a unipolární afektivní porucha
jsou teratogenní
Lithium (kolem 1g denně)
ionty pronikají do buněk natriovými kanály, buňku opouštějí velmi pomalu přes Na+/K+ ATPazu
časem se v buňce vytvoří gradient lithiových iontů, který je nižší než gradient natria
blokuje hydrolýzu fosfatidylinositolu na inositol. Tím se pravděpodobně snižuje koncentrace lipidů v mozku, což vede ke snížené transdukci signálu.
Lithiové ionty ovlivňují chování transmiterů v rozdílných oblastech CNS
modulují i intracelulární transdukci signálu
indikace: k profylaxi recidivujících maniodepresivních stavů - snižuje frekvenci patologických fází
působí příznivě při terapii akutních mánií
dobrá odpověď na lithium se dědí
plná účinnost po 6 - 10 dnech, k zabránění recidiv je nutné podávání 6 - 12 měsíců
terapeutická šíře je nepatrná, je třeba obzvlášť pečlivě sledovat vznik NÚ
častý je třes (dá se odstranit propranololem), pocit žízně, polyurie, trávící obtíže, únava, svalová slabost, přírustek hmotnosti
asi u 10% se vyskytne eufunkční struma (při akutní tyreotoxické krizi lze podáním lithia okamžitým tyreostatickým účinkem zachránit život)
kožní projevy (psoriáza, akné, vypadávání vlasů)
někdy se vyvine nefrogenní diabetes insipidus (dá se zlepšit podáním diuretika šetřícího kalium)
KI: při insufucienci srdce nebo ledvin, těhotenství zvláště 1. trimestr (vznik Ebsteinovy anomálie)
Intoxikace: při vyšší koncentraci než 1,6 mmol/l zejména při nedostatku kalia nebo natria (po silném pocení, zvracení..)
vzniká hrubý třes rukou, průjmy, záchvaty křečí, změny EKG, ataxie, rigor, hypotyreóza (nutné dodat natrium, kalium, forsírovaná diuréza/dialýza, špatně se váže aktivním uhlím, lepší jsou projímadla pikosulfát nebo laktulóza)
Před léčbou: renální funkce, hormony štítné žlázy, gravidita, EKG, dermatologické vyšetření
Při léčbě - monitorování: lithemie (obvykle pod 1 mmol/l), renální unkce, hormony štítné žlázy
Valproát (1 - 2g/den)
hydrofobní derivát GABA (vazba na bílkoviny, přípravky ve formě solí). V játrech glukuronidace a hydroxylace
má obzvlášť široké antiepileptické spektrum, působí také při absencích (kromě blokády napěťově řízených Na+ kanálů také blokuje aktivní vstup kalcia kanály typu T do talamických neuronů)
Také působí jako léčivo při migréně
NÚ - většinou slabé, tremor, trávící potíže, slabé sedativní účinky. Vzácně porucha jaterních funkcí nebo leukopenie, trombocytopenie
KI - těhotenství
valproát + lamotrigin - riziko vzniku Stevens-Johsonova syndromu (těžká epidermolýza)
Karbamazepin (0,4 - 1,5 g/den) - terapie manické fáze, dále antiepileptikum první volby, (dále při neuralgiích trigeminu )
dobře účinný při grand mal a při fokálních záchvatech
neúčinný při absencích a myoklonických záchvatech
NÚ - poruchy CNS (ataxie, snížení bdělosti, závratě), retence vody, poruchy jater, GITu, deprese kostní dřeně
KI: těhotenství
