Antidepresiva

Z KulanWiki

= thymoleptika

zlepšují náladu při depresích

zároveň většina antidepresiv účinkuje i anxiolyticky a je určena i k léčbě úzkostných poruch

okamžitý účinek: zklidnění, ospalost, snížení tělesné i duševní aktivity + změny vegetativních funkcí

antipsychogtický účinek - po několika týdnech (pozvolné adaptační pochody, vznikající jako následek chronického zvýšení serotoninu a noradrenalinu v synapsích)

Hlavní terapeutické účinky - antidepresivní, anxiolytické (GAD, panické ataky)

Mechanizmus účinku:

biochemická příčina depresivních poruch je deficit monoaminů (noradrenalin, serotonin, dopamin)

• přímý účinek na receptory (mianserin, mirtazapin, buspiron)
• inhibice reuptaku (TAD, SSRI....)
• inhibice biodegradace (moclobemid, selegilin)

-> téměř všechna antidepresiva zvyšují nabídku monoaminů u postsynaptických receptorů

+ molekulárně genomické účinky antidepresiv: stimulace neurogeneze, trofické účinky, neuroprotektivní efekt

při těžkých depresích by se měla používat TAG a venlafaxin

při středně těžkých až lehčích případech SSRI

Obsah 1 Tricyklická antidepresiva 2 Inhibitory reuptake monoaminů - antidepresiva II. generace 3 Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI (antidepresiva III. generace) 4 SNRI - inhibice zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu - IV. generace antidepresiv 5 Antidepresiva blokující α2 adrenoreceptory - NASSA 6 IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy 7 Thymoprofylaktika

Tricyklická antidepresiva

tricyklická + tetracyklická = I. generace antidepresiv

léky druhé volby kvůli svým NÚ (přírůstek hmotnosti), nejdříve se dávají SSRI a SNRI

lékem první volby u těžce hospitalizovaných

indikace: depresivní porucha, panická a fobická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, mentální bulimie, enuréza

Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (v různém poměru)

vedoucí látka - Imipramin (50 - 150 mg/den)

okamžitý účinek - sedace, snížení duševní i tělesné aktivity (útlumové působení na CNS), může zpočátku působit velice nepříjemně

dlouhodobější účinek - po desenzibilizaci receptorů, v řádu týdnů až měsíců

metabolizuje se metylací dusíku na desipramin, ten se eliminuje pomaleji než imipramin

nakonec hydroxylace + konjugace s kys. glukuronovou (eliminační poločas 9 - 24 hodin)

rychle se vstřebává, metabolizuje se v játrech, metabolity jsou toxické

toxicita - na CNS poruchy vědomí se zvýšeným svalovým tonem, generalizované křeče, poruchy vedení vzruchu a stažlivosti myokardu

anticholinergní syndrom - (suchost sliznic, obleněná peristaltika, tachykardie, hypotence, retence moče), bezvědomí + selhávání oběhu (fibrilace komor)

antidotum - Fyzostigmin (inhibitor cholinesterázy), zpomalené vyprazdňování žaludku znamená, že výplach má smysl i 4 hodiny po požití (+ uhlí), kardiotoxicitu lze ovlivnit alkalizací, doplněním kalia, betablokátory

zatíženy blokádou:

• muskarinových receptorů - anticholinergní účinky (suchost sliznic, zácpa, retence moče, zpomalené vyprazdňování žaludku, porucha oční akomodace, delirium, poruchy paměti, ortostatická hypotenze, tachykardie, zploštění vlny T, poruchy vedení a stažlivosti srdce, fibrilace komor)
• alfa 1 adrenergních receptorů - adrenolytické účinky (hypotenze, závratě, synkopy, pády, třes, poruchy erekce, ztráta libida)
• histaminových H1 receptorů nervových zakončení - antihistaminové působení (sedace, ospalost, zvyšování chuti k jídlu, zvyšování hmotnosti - hlavní důvod jejich vysazení, stupňuje agresivní chování)

další TAD:

amitriptylin (50 - 150 mg/den) - působí tlumivěji než imipramin (vhodné použití u neklidných, agitovaných melancholiků)

dosulepin - jedno z nejpředepisovanějších antidepresiv v ČR

klomipramin, dibenzepin, nortiptilyn, lofepramin..

Inhibitory reuptake monoaminů - antidepresiva II. generace

heterocyklika, inhibují reuptake serotoninu a adrenalinu

nemají anticholinergní NÚ, ale mají antihistaminové a adrenolytické NÚ

Viloxazin - biciklické AD

Bupropion (Wellbutrin)- monocyklické AD, při depresivní poruše a odvykání kouření (zvyšuje serotonin a noradrenalin)

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI (antidepresiva III. generace)

účinek srovnatelný s tricyklickými antidepresivy

má však jiné NÚ - nejsou kardiotoxické, nemají afinitu k α-receptorům ani k cholinergním muskarinovým receptorům,

NÚ - serotoninové příznaky

• GIT - nauzea, vomitus, průjem, nechutenství, insomnie
• snížení hmotnosti
• tremor, tenze, agitovanost
• velmi často jsou sexuální dysfunkce (snížené libido, oddálená ejakulace, anorgasmie)
• působí tlumivě na CNS, ve vysokých dávkách může způsobit hypotensi

inhibice CYP2D6 (může zvyšovat krvácivost)

nesmí se kombinovat s alkoholem a inhibitory MAO (např. moklobemid) - mohl by vzniknout serotoninový syndrom

serotoninový syndrom: excitace až hypomanie, hyperreflexie, ztráta koordinace pohybů, hypertermie

zejména při podávání MAO inhibitorů, může vzniknout i po několika týdnech

terapie: výplach + uhlí + chlorpromazin

- fluoxetin - (Prozac 10 - 30 mg/den) - vedoucí látka, nejslabší, nejpomalejší nástup, nejbezpečnější v těhotenství ze všech SSRI

- citalopram (10 - 30 mg/den) (Seropram) nejselektivnější

- sertralin (50 - 100 mg/den) nejsilnější inhibitor reuptaku

- escitalopram (Cipralex, 10 - 20 mg/den) - ASRI - alosterický SSRI, je obdobně účinný jako venlafaxin, ale má méně NÚ

- paroxetin - indikovány při lehkých až středně těžkých případech deprese, častěji nauzea a průjem

- trazodon (Tritico) - SARI- je to antagonista 5-HT_2A a 5-HT_2B a zároveň inhibuje reuptake serotoninu , NÚ - priapizmus, hypotenze, synkopy, závratě, ospalost

- nefazodon - (100 - 500 mg/den) SARI

vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ spavost, malátnost, nauzea

- reboxetin - NARI - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ nespavost, závratě, ortostatická hypotenze

mohou se podávat během těhotenství

SNRI - inhibice zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu - IV. generace antidepresiv

blokuje jak serotonin, tak noradrenalin -> vyšší účinek než III. generace

= dualistická antidepresiva

nepůsobí anticholinergně, antihistaminově, ani adrenolyticky

"účinnější než SSRI, stejně účinná jako TAD, lepší snášenlivost než TAD, stejná jako SSRI'"

venlafaxin (75 - 250 mg/den) - víc na 5-HT, působí antidepresivně, anxiolyticky, analgeticky

milnacipran - víc na NA, léčba mírné až střední deprese, neseduje ale naopak aktivuje, nezhoršuje kognitivní funkce

NÚ - nauzea, pocení, závratě, bolesti hlavy, dysurie

Antidepresiva blokující α2 adrenoreceptory - NASSA

Blokáda presynaptických α2-receptorů na noradrenalinových neuronech -> zvyšuje syntézu a uvolňování noradrenalinu

také blokují postynaptické 5-HT_2A, 5-HT_2C, H-HT₃ - to zamezuje vzniku serotoninových NÚ

mianserin

mirtazapin - dualistický účinek - zároveň blokuje α2-receptory na serotoninových neuronech -> zvýšení syntézy a uvolňování serotoninu

NÚ - antihistaminové působení - únava, ospalost, sedace, zvýšená chuť k jídlu, pocení, edémy a jaterních enzymů v krvi

indikace - lehčí a středně těžké deprese s insomnií, nechutenstvím, sníženou hmotností, tenzí, anxietou a sexuální dysfunkcí

IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy

= tymoerektika

MAO A - je v dopaminových a noradrenalinových neuronech (deaminuje NA, 5-HT, tyramin, ...) -> indikace při depresivní poruše, sociálních fobiích, posttraumatické stresové poruchy

MAO B - je v serotoninových neuronech (deaminuje dopamin, tyramin, ...) -> indikace při depresivní poruše, Parkinsonu, Alzheimeru

I. generace - neselektivní, ireverzibilní, (NÚ)

hydrazinové / nehydrazinové preparáty (tranylcypromin)

II. generace - selektivní inhibitory MAO A nebo MAO B

vhodné k terapii stavů se sníženou dynamogenií při reaktivních a stařeckých depresích.

úspěšné spíše u lehčích, inhibovaných atypických forem depresí, ve starším věku a u počínajících demencí

Moklobemid - reverzibilně inhibuje pouze MAO A (RIMA), která má význam především v CNS a která inaktivuje noradrenalin a serotonin

vhodný u depresí, terapie sociálních fobií, posttraumatické stresové poruchy

Selegilin - (5 - 10 mg/den) reverzibilní inhibice MAO B (ve vyšších dávkách i MAO A)

snižuje tvorbu ROS (ochrana membrán), mírně inhibuje reuptake dopaminu ve striatu

p.o. částečně vstřebán v játrech, nejdříve transformace na účinné metabolity

indikován:

• deprese
• v počátcích parkinsonovy choroby (v CNS tak zbývá více dopaminu) , později jen jako doplněk terapie
• Alzheimerova choroba, zpomalí progresi antioxidačním působením

ve stáří se zvyšuje aktivita MAO, proto by se mělo u depresí seniorů dát přednost IMAO před SSRI

(mají mnoho lékových a potravinových omezení)

NÚ: posturální hypotenze, neklid, bolesti hlavy, riziko hypertenzní krize, potravinové ("sýrová reakce", zdroj monoaminů (tyramin), sýry, vína, luštěniny, salámy, kvasnice, pivo) závažné lékové interakce

nebezpečí vzniku serotoninového syndromu

Thymoprofylaktika

Prevence + léčba manických stavů, bipolární a unipolární afektivní porucha

jsou teratogenní

Lithium (kolem 1g denně)

ionty pronikají do buněk natriovými kanály, buňku opouštějí velmi pomalu přes Na⁺/K⁺ ATPazu

časem se v buňce vytvoří gradient lithiových iontů, který je nižší než gradient natria

blokuje hydrolýzu fosfatidylinositolu na inositol. Tím se pravděpodobně snižuje koncentrace lipidů v mozku, což vede ke snížené transdukci signálu.

Lithiové ionty ovlivňují chování transmiterů v rozdílných oblastech CNS

modulují i intracelulární transdukci signálu

indikace: k profylaxi recidivujících maniodepresivních stavů - snižuje frekvenci patologických fází

působí příznivě při terapii akutních mánií

dobrá odpověď na lithium se dědí

plná účinnost po 6 - 10 dnech, k zabránění recidiv je nutné podávání 6 - 12 měsíců

terapeutická šíře je nepatrná, je třeba obzvlášť pečlivě sledovat vznik NÚ

častý je třes (dá se odstranit propranololem), pocit žízně, polyurie, trávící obtíže, únava, svalová slabost, přírustek hmotnosti

asi u 10% se vyskytne eufunkční struma (při akutní tyreotoxické krizi lze podáním lithia okamžitým tyreostatickým účinkem zachránit život)

někdy se vyvine nefrogenní diabetes insipidus (dá se zlepšit podáním diuretika šetřícího kalium)

KI: při insufucienci srdce nebo ledvin, těhotenství zvláště 1. trimestr

Intoxikace: při vyšší koncentraci než 1,6 mmol/l zejména při nedostatku kalia nebo natria (po silném pocení, zvracení..)

vzniká hrubý třes rukou, průjmy, záchvaty křečí, změny EKG, ataxie, rigor, hypotyreóza (nutné dodat natrium, kalium, forsírovaná diuréza/dialýza, špatně se váže aktivním uhlím, lepší jsou projímadla pikosulfát nebo laktulóza)

Valproát (1 - 2g/den)

hydrofobní derivát GABA (vazba na bílkoviny, přípravky ve formě solí). V játrech glukuronidace a hydroxylace

má obzvlášť široké antiepileptické spektrum, působí také při absencích (kromě blokády napěťově řízených Na⁺ kanálů také blokuje aktivní vstup kalcia kanály typu T do talamických neuronů)

Také působí jako léčivo při migréně

NÚ - většinou slabé, tremor, trávící potíže, slabé sedativní účinky. Vzácně porucha jaterních funkcí nebo leukopenie, trombocytopenie

KI - těhotenství

Karbamazepin (0,4 - 1,5 g/den) - terapie manické fáze, dále antiepileptikum první volby, (dále při neuralgiích trigeminu )

dobře účinný při grand mal a při fokálních záchvatech

neúčinný při absencích a myoklonických záchvatech

NÚ - poruchy CNS (ataxie, snížení bdělosti, závratě), retence vody, poruchy jater, GITu, deprese kostní dřeně

KI: těhotenství