Antipsychotika
Z KulanWiki
Neuroleptika = Antipsychotika
léčba schizofrenie (endogenní psychózy)
nástup účinku s latencí týdnů, dávkování musí být přísně individuální (30 až 50 násobné rozdíly)
podstatou je antagonizace receptorů (všechny na dopamin a serotonin, některé i na další)
- Dopamin (D1, D2-pro NÚ, D4 - pro terapeutický účinek)
- Serotonin (5-HT2)
- acetylcholin
- histamin (H1)
+ glutamátergní ionotropní receptory AMPA
NMDA
oxidativní stres
ovlivnění neurogeneze, apoptózy
Dopaminergní systém - D2 blokáda ovlivňuje:
- mezolimbický - antipsychotický účinek - redukce pozitivních symptomů
- mezokortikální - zde spíše zhoršuje hypodopaminergní stav, související s negativními symptomy
- nigrostriatální - extrapyramidový účinek (NÚ hlavně u I. generace)
- tuberoinfundibulární - endokrinní účinek (např. prolaktin -> hyperprolaktemie, blokáda sekrece FSH, LH -> amenorea)
- centrum reflexního zvracení - antiemetický účinek
- komisurální
-> většinou se ovlivní všechny 3 systémy, což není žádoucí
D4 receptory - převážně v čelním laloku a v hipokampu
D2 receptory - v jiných částech mozku, např. striatum
Terapeutické účinky: antipsychotické, sedativní/anxiolytické/hypnotické, antiemetické
Každá další linie antipsychotik má "nižší účinnost", protože stoupá % farmakorezistentních ve skupinách neúspěšných u předchozích terapií
Obsah |
Fenothiaziny
I. generace - typická, klasická antipsychotika
dělí se na sedativní a incizivní
- sedativní - (některé fenothiaziny + některé thioxanteny)
- incizivní - málo sedativě, mohutný účinek na pozitivní příznaky, ale mají silné extrapyramidové příznaky a hyperprolaktinemii (fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny a jiné)
Chlorpromazin (200 - 600 mg/den)je hlavní látka, je i hodně analogů (metotrimeprazin, prometazin, , triflupromazin)
analogy substituované piperazinem vhodné pro apatické pacienty pohroužené do sebe - perazin, perfenazin, flufenazin, obecně jsou silnější než ty nesubstituované
dobře se vstřebávají p.o.
indikace fenothiazinů:
1. psychózy
bezprostředně po podání distancování od dějů a prožitků - snížení afektivity, silná sedace, psychomotorické zpomalení, ztráta zájmů, distancování od bolesti. Vyšší dávky navozují apatii a spánek, ale bez narkózy
vlastní antipsychotický účinek po dlouhodobějším podávání - zmírňuje schizofrenní reakci (bludy, halucinace, rozštěp osobnosti)
k zamezení recidiv se mohou trvale podávat malé dávky neuroleptik
defektní schizofrenní stavy se neuroleptiky ovlivnit nedají. Negativní symptomy se také zlepší jen ztěží
2. somatická onemocnění jako následek psychických změn
využití distancujícího a anxiolytického efektu a rozpojení psychických a vegetativních funkcí
"vegetativní decentralizace" orgánů, které jsou cílem psychické alterace (bronchiální astma, angina pectoris, arytmie, hypertenze)
3. antidotum při serotoninovém syndromu
NÚ:
extrapyramidové účinky
- časná dyskineze - v prvních dnech až týdnech terapie
- parkinsoid - svalová rigidita, tremor, bradykinezie, bradypsichismus, apatie (parkinsonismus, funkční Parkinsonova choroba) - obvykle reverzibilní, při nevysazení léku může vzniknout ireverzibilní iatrogenní parkinsonova choroba
- akutní dyskineze - mimovolní nenormální pohyby, především v oblastu šíje a obloičeje, obtíže při řeči, při polykání, periorální spazmy
- akatizie (= syndrom neklidných nohou) nutkání k neustálým pohybům, neklid, cupitání, neschopnost posedět v klidu, může provokovat suicidální jednání
- pozdní dyskineze - opakované mimovolné pohyby choreiformní, atetoidní a balistickém "grimasování", špulení rtů, může nastat i po ukončení léčby
hyperprolaktinemie - poruchy menstruace, gynekomastie a laktace
anticholinergní účinky: delirium, poruchy paměti a kognitivních funkcí, suchost sliznic, snížené pocení, poruchy akomodace, obstipace, retence moče, dysurie,
antihistaminový účinek: sedace, hypotenze, zvýšení tělesné hmotnosti
adrenolytické účinky: posturální hypotenze, tachykardie, závratě, synkopy, pokles libisa, poruchy erekce, psycholepsie - apatie, distancovanost od problémů
serotoninolytické účinky: zvýšení chuti k jídlu, zvýšení hmotnosti
kardiotoxicita - ortostatická hypotenze, tachykardie, EKG změny (prodloužení QT), které mohou vést až ke komorové tachykardii až fibrilaci
krevní dyskrazie - leukopenie až agranulocytóza,
mohou se vyskytnout poruchy jaterních funkcí - v hepatocytu inhibice transportu kalia a látek závislých na natriu (vzácně cholestatický ikterus)
vzácný, ale závažný je maligní neuroleptický syndrom - rigor -> rabdomyolýza -> myoglobinemie, hypertermie, stupor, kolísání tlaku, kóma
vzniká přílišnou blokádou dopaminových receptorů v hypotalamu, striatu i periferii
časně zahájená terapie může snížit letalitu pod 10% (agonisty dopaminu) + dantrolen, bromokriptin, benzodiazepiny, ochlazování, vysazení antipsychotik
akutní intoxikace - delirium, přecházející v hluboké koma, pokles tlaku, tachykardie. Útlum dechového centra, smrt nastává oběhovým selháním a centrálním ochrnutím dechu. Obtížná terapie, bez antidota
kontraindikace při jaterních poruchách, při komatózních stavech, hypertrofie prostaty a glaukom s úzkým úhlem, prolaktin-dependentní tumory (i v ananmnéze)
opatrně při nošení kontaktních čoček (suchost spojivek), neopalovat se bez krému (fotosenzitivita)
nutné vyhnout se alkoholu a jinými centrálně tlumícími léky
Butyrofenony
I. generace - typická, klasická antipsychotika
Haloperidol vedoucí látka, ve světě nejužívanější antipsychotikum
má nižší vegetativní nežádoucí účinky, ale více vyvolává extrapyramidové poruchy (přednostně charakter dyskinezí), vzácně cholestatická hepatóza
je více selektivní na dopaminové a serotoninové receptory (muskarinové, adrenergní a jiné téměř neovlivňuje)
50x vyšší účinost než chlorpromazin (stačí menší dávky)
akutní účinek - anxiolytický, distancující, snižující excitaci
při dlouhodobějším podávání - antipsychotické působení
existuje dlouhodobý dekanoát - Flupenthixol', i.m. vydrží 4 týdny
Pimozid - obzvlášť silný a dlouhodobý účinek, používají se k dlouhodobé léčbě schizofreniků
Atypická antipsychotika - selektivní dopaminoví antagonisté
sulpirid, amisulpirid
selektivní dopaminoví antagonisté D2/D3 receptorů
benzamidy
bifázický účinek, v nízkých dávkách ovlivňují presynaptické a ve vyšší postsynaptické receptory
-> blokáda presynaptických receptorů signalizuje pokes dávky
-> blokáda presynaptických receptorů indukuje zvýšenou tvorbu dopaminu, což vede k příznivému ovlivnění negativních schizofrenních příznakům vigility, pozornosti a depresivní nálady
indikace u schizofrenních psychóz, depresivních poruch - akutních depresí (chronických ne, je depresogenní)
vylučování ledvinami, v játrech se téměř nemetabolizuje (neinteraguje s jinými léky)
NÚ: hyperprolaktinemie (KI u prolaktin-dependentních tumorů)
Atypická antipsychotika - Dibenzazepiny
MARTA - Multi Acting Receptor Targeted Agents
Klozapin (50 - 450 mg/den)
naprosto nejúčinnější antipsychotikum (lékem volby u farmakorezistentních případů)
nejvyšší afinita k D4, ne už k D2 receptorům. Proto prakticky nemá extrapyramidové účinky
blokuje také 5-HT2A receptory, adrenergní a muskarinové receptory
je vlastně hodně nespecifický, "dirty drug" ale v tomto případě je to žádoucí
u cca 1% se objevuje leukopenie nebo agranulocytóza
časté je přibývání na váze, až metabolický syndrom (ale to u většiny antipsychotik) - účinek na Histaminové H1 receptory a na Serotoninové S2c
relativně vysoká cena
Olanzapin (Zyprexa 10 - 20 mg/den) nezpůsobuje útlum kostní dřeně, zároveň je ale mnohem slabší
bývá lékem 2. volby (po risperidonu, je méně drahý)
také přibívání na váze, až metabolický syndrom
Quetiapin
Atypická neuroleptika - SDA (serotonin dopamine antagonist)
Risperidon (1 - 6 mg/den)
lék 1. volby ve většině případů
jako jediné atypické neuroleptikum i ve formě depotních injekcí (důležité u nespolehlivých pacientů)
má afinitu k:
- 5-HT2 - antagonista, tím zvyšuje hladinu dopaminu zejména ve frontální kůře, čímž příznivě ovlivňuje negativní příznaky schizofrenie a kognitivní funkce
- D2 receptorům - antagonista, tím redukuje pozitivní příznaky schizofrenie
- alfa-1 adrenergním receptorům - přispívá k antipsychotickým účinkům, ale způsobuje hypotenzi, tachykardii
a s nižší afinitou na H1 histaminové a alfa-2 adrenergní.
Přesto, že je velmi silný antagonista D2, má nižší útlum psychomotoriky, méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus snižuje případné extrapyramidové účinky.
před nasazením se má provést EKG a u rizikových pacientů kontrolovat
NÚ: ortostatická hypotense, nespavost, agitovanost, úzkost, bolesti hlavy
dále: ziprasidon, iloperidon, sertindol
Dopaminergní stabilizárory
Aripirazol (10 - 15 mg/den)
chinolonové antipsychotikum
parciální agonista D2, účinek se liší podle koncentrace endogenně produkovaného dopaminu (při nižších je agonizuje, při vyšších antagonizuje)
agonizuje presynaptické, antagonizuje postsynaptické dopaminové receptory
5-HT2A - antagonizuje -> příznivě ovlivňují negativní příznaky schizofrenie, afetivní příznaky i kognitivní funkce
5-HT2A - parciální agonizmus -> potlačování deprese, zejména úzkost a přispívají k příznivému ovlivnění negativních příznaků schizofrenie
nezvyšuje hladiny prolaktinu, má jen minimální extrapyramidové příznaky
histamin, ani acetylcholin, ani adrenalin neovlivňuje, není kardiotoxický
má výbornou snášenlivost, poněkud aktivizující účinek, insomnie
