Antipsychotika

Z KulanWiki

Neuroleptika = Antipsychotika

léčba schizofrenie (endogenní psychózy)

nástup účinku s latencí týdnů, dávkování musí být přísně individuální (30 až 50 násobné rozdíly)

podstatou je antagonizace receptorů (všechny na dopamin a serotonin, některé i na další)

• Dopamin (D1, D2-pro NÚ, D4 - pro terapeutický účinek)
• Serotonin (5-HT₂)
• acetylcholin
• histamin (H1)

+ glutamátergní ionotropní receptory AMPA

NMDA

oxidativní stres

ovlivnění neurogeneze, apoptózy

Dopaminergní systém - D2 blokáda ovlivňuje:

• mezolimbický - antipsychotický účinek - redukce pozitivních symptomů
• mezokortikální - zde spíše zhoršuje hypodopaminergní stav, související s negativními symptomy
• nigrostriatální - extrapyramidový účinek (NÚ hlavně u I. generace)
• tuberoinfundibulární - endokrinní účinek (např. prolaktin -> hyperprolaktemie, blokáda sekrece FSH, LH -> amenorea)
• centrum reflexního zvracení - antiemetický účinek
• komisurální

-> většinou se ovlivní všechny 3 systémy, což není žádoucí

D4 receptory - převážně v čelním laloku a v hipokampu

D2 receptory - v jiných částech mozku, např. striatum

Terapeutické účinky: antipsychotické, sedativní/anxiolytické/hypnotické, antiemetické

Každá další linie antipsychotik má "nižší účinnost", protože stoupá % farmakorezistentních ve skupinách neúspěšných u předchozích terapií

Obsah 1 Fenothiaziny 2 Butyrofenony 3 Atypická neuroleptika - Dibenzazepiny 4 Atypická neuroleptika - SDA (serotonin dopamine antagonist) 5 Dopaminergní stabilizárory

Fenothiaziny

I. generace - typická, klasická antipsychotika

Chlorpromazin je hlavní látka, je i hodně analogů (prometazin, levomepromazin, triflupromazin)

analogy substituované piperazinem vhodné pro apatické pacienty pohroužené do sebe - perazin, perfenazin, flufenazin, obecně jsou silnější než ty nesubstituované

dobře se vstřebávají p.o.

indikace fenothiazinů:

1. psychózy

bezprostředně po podání distancování od dějů a prožitků - snížení afektivity, silná sedace, psychomotorické zpomalení, ztráta zájmů, distancování od bolesti. Vyšší dávky navozují apatii a spánek, ale bez narkózy

vlastní antipsychotický účinek po dlouhodobějším podávání - zmírňuje schizofrenní reakci (bludy, halucinace, rozštěp osobnosti)

k zamezení recidiv se mohou trvale podávat malé dávky neuroleptik

defektní schizofrenní stavy se neuroleptiky ovlivnit nedají. Negativní symptomy se také zlepší jen ztěží

2. somatická onemocnění jako následek psychických změn

využití distancujícího a anxiolytického efektu a rozpojení psychických a vegetativních funkcí

"vegetativní decentralizace" orgánů, které jsou cílem psychické alterace (bronchiální astma, angina pectoris, arytmie, hypertenze)

3. antidotum při serotoninovém syndromu

akutní NÚ:

interference s neurotransmitery - tachykardie, pokles tlaku (až ortostatický kolaps), dysrytmie, sucho v ústech, "ucpaný nos"

akutní intoxikace - delirium, přecházející v hluboké koma, pokles tlaku, tachykardie. Útlum dechového centra, smrt nastává oběhovým selháním a centrálním ochrnutím dechu. Obtížná terapie, bez antidota

mohou se vyskytnout poruchy jaterních funkcí - v hepatocytu inhibice transportu kalia a látek závislých na natriu (vzácně cholestatická hepatóza)

poruchy sexuálních funkcí (snížení libida, anorgasmie), poruchy menstruace, gynekomastie a laktace (zvýšené uvolňování prolaktinu, když je dopamin inhibován)

vzácný, ale závažný je "maligní neuroleptický syndrom" - rigor, myoglobinemie, hypertermie, stupor

časně zahájená terapie může snížit letalitu pod 10% (agonisty dopaminu) + dantrolen, bromokriptin, benzodiazepiny, ochlazování

nežádoucí extrapyramidové účinky u dlouhodobého podávání

• časná dyskineze - v prvních dnech terapie, mimovolní nenormální pohyby, obtíže při řeči, při polykání, periorální spazmy
• parkinsonizmus (funkční Parkinsonova choroba) - obvykle reverzibilní, při nevysazení léku může vzniknout ireverzibilní iatrogenní parkinsonova choroba
• akatizie - nutkání k neustálým pohybům, neklid, cupitání, neschopnost posedět v klidu
• pozdní dyskineze - může nastat i po ukončení léčby, choreaticko-atetotické příznaky

kontraindikace při jaterních poruchách, při komatózních stavech, hypertrofie prostaty a glaukom s úzkým úhlem

nutné vyhnout se alkoholu a jinými centrálně tlumícími léky

Butyrofenony

I. generace - typická, klasická antipsychotika

Haloperidol vedoucí látka, ve světě nejužívanější antipsychotikum

má nižší vegetativná nežádoucí účinky, ale více vyvolává extrapyramidové poruchy (přednostně charakter dyskinezí), vzácně cholestatická hepatóza

je více selektivní na dopaminové a serotoninové receptory (muskarinové, adrenergní a jiné téměř neovlivňuje)

50x vyšší účinost než chlorpromazin

akutní účinek - anxiolytický, distancující, snižující excitaci

při dlouhodobějším podávání - antipsychotické působení

existuje dlouhodobý dekanoát, i.m. vydrží 4 týdny

Pimozid, flusipirilen - obzvlášť silný a dlouhodobý účinek, používají se k dlouhodobé léčbě schizofreniků

Atypická neuroleptika - Dibenzazepiny

MARTA - Multi Acting Receptor Targeted Agents

Klozapin (50 - 450 mg/den)

naprosto nejúčinnější antipsychotikum (lékem volby u farmakorezistentních případů)

nejvyšší afinita k D4, ne už k D2 receptorům. Proto prakticky nemá extrapyramidové účinky

blokuje také 5-HT_2A receptory, adrenergní a muskarinové receptory

je vlastně hodně nespecifický, "dirty drug" ale v tomto případě je to žádoucí

u cca 1% se objevuje leukopenie nebo agranulocytóza

časté je přibývání na váze, až metabolický syndrom (ale to u většiny antipsychotik) - účinek na Histaminové H1 receptory a na Serotoninové S2c

relativně vysoká cena

Olanzapin (Zyprexa 10 - 20 mg/den) nezpůsobuje útlum kostní dřeně, zároveň je ale mnohem slabší

bývá lékem 2. volby (po risperidonu, je méně drahý)

také přibívání na váze, až metabolický syndrom

Atypická neuroleptika - SDA (serotonin dopamine antagonist)

Risperidon (1 - 6 mg/den)

lék 1. volby ve většině případů

jako jediné atypické neuroleptikum i ve formě depotních injekcí (důležité u nespolehlivých pacientů)

má afinitu k:

• 5-HT₂ - antagonista, tím zvyšuje hladinu dopaminu zejména ve frontální kůře, čímž příznivě ovlivňuje negativní příznaky schizofrenie a kognitivní funkce
• D2 receptorům - antagonista, tím redukuje pozitivní příznaky schizofrenie

váže se také na alfa-1 adrenergní receptory a s nižší afinitou na H1 histaminové a alfa-2 adrenergní.

Přesto, že je velmi silný antagonista D2, má nižší útlum psychomotoriky, méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus snižuje případné extrapyramidové účinky.

před nasazením se má provést EKG a u rizikových pacientů kontrolovat

NÚ: ortostatická hypotense, nespavost, agitovanost, úzkost, bolesti hlavy

Dopaminergní stabilizárory

Aripirazol (10 - 15 mg/den)

chinolonové antipsychotikum

parciální agonista D₂, účinek se liší podle koncentrace endogenně produkovaného dopaminu (při nižších je agonizuje, při vyšších antagonizuje)

5-HT_2A - antagonizuje -> příznivě ovlivňují negativní příznaky schizofrenie, afetivní příznaky i kognitivní funkce

5-HT_2A - parciální agonizmus -> potlačování deprese, zejména úzkost a přispívají k příznivému ovlivnění negativních příznaků schizofrenie

nezvyšuje hladiny prolaktinu, má jen minimální extrapyramidové příznaky

histamin, acetylcholin, adrenalin neovlivňuje