Neurodegenerativní onemocnění
Z KulanWiki
-> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací)
- numerická atrofie
- reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr)
- různé typy proteinových depozit
základní klinický symptom je demence (různě vyjádřená)
+ může být něco navíc (extrapyramidové jevy..)
jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie
(degenerativní demence - oboustranná temporoparietální hypoperfuze, postihuje jenom kůru, na rozdíl od vaskulární demence, která je na bázi aterosklerózym defekty v kůře i podkoří)
klíčové působení:
- apoptóza
- ROS
- abnormální interakce protein-protein (gain of function)
- poruchy degradace proteinů (loss of function)
- defekt ubiquintinového degradačního systému
- genetické pozadí
- poškození hemostázy metaloproteinů
- selhání axonálního a dendritického transportu
Obsah |
Alzheimerova nemoc
nejčastější příčina demence u seniorů (4% u lidí 65 - 74, 47% u lidí nad 85%)
výskyt převážně sporadický (familiární 5 - 10%, většinou AD, některé typy mitochondriální DNA polymorfismus, téměř u všech pacientů s Downovým syndromem)
1. významný je hlavně beta amyloid (beta-plated sheath)
amyloidový prekurzorový glykoprotein je za normálních okolností štěpený na solubilní peptidy, pokud je však štěpen jinak, (mutace amyloidového prekurzoru, mutace enzymů), dochází k akumulaci nerozpustného beta amyloidu, což se děje pomalu s postupujícím věkem
výsledkem štěpení je A-beta 40 A-beta 42
akumulace amyloidu je toxická pro neurony, zabraňuje neurotransmisi, destruuje tkáň
tvoří se senilní plaky v ECT (neuritické plaky) - fokální sférické dystrofické neurity, často kolem centrálního amyloidového jádra.
ale plaky mohou být i difúzně, bez okolní neuritické reakce
2. přítomnost beta amyloidu vede neurony k trvalé fosforylaci Tau proteinu (tubulin-associated-unit)
tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do Tangles (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů (po smrti neuronu jsou ECT)
oba procesy probíhají paralelně
klubíčka i plaky nejsou charakteristické pro Alzheimera, vyskytují se v menší míře i jindy, nutno proto zvážit mikro-nález s klinickými projevy
zároveň porucha mediátorových systémů - především cholinergního
klinicky + mikro:
- těžká atrofie kůry mozku parietookcipitálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
- poškození cév (agregace ve stěně cév)
- nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto occipitální
- postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností
- nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
- fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
- smrt většinou následkem pneumonie nebo jiné infekce
definitivní diagnóza alzheimera lze stanovit až při pitvě
- Khachaturian kriteria
- CERAD
- NIA Reagan institute
- skórování dle Braakových I - VI
Th - inhibitory acetylcholinových receptorů
ev. Lemantin (nekompetitivní inhibice)
(nc. basalis Meinerti - hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)
Parkinson
Příčiny:
nedostatek dopaminu a relativní nadbytek acetylcholinu ve striatu (je to taky tauopatie)
nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny, geneticky, nebo postižení sb. nigra
MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů
Blokátory dopaminu - antipsychotika
- 1. degenerace dopaminergních neuronů v sb. nigra
- 2. málo dopaminu ve striatu
- 3. atrofie hlavních neuronů striata, takže dopamin se už nemůže ukládat do zásob ani uvolňovat, regulační ovlivňování motoriky v BG nefunguje
Symptomy:
- hypokinezie
- rigidita
- klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)
- maskovitý amimický obličej
- bradykineze
- poruchy držení těla
- demence se vyvine u 10 - 15%
mikro:
- vybledlost sb. nigra a locus ceruleus - ztráta pigmentovaných dopaminergních neuronů (obklopené gliózou)
- Lewyho tělíska v některých pozůstalých neuronech (i různě jinde v mozku) - intracytoplasmatické, eosinofilní, oválné až protáhlé inkluze, často s hustějším jádrem a okolním projasněním. Jsou tvořena z jemných filament z α-synukleinu a jiných neurofilament.
Terapie:
- věk pod 55 - snaha o monoterapii dopaminovými agonisty
- věk nad 55 - snaha o terapii pomocí levodopa spolu s inhibitory dekarboxylázy (karbidopa)
levodopa - protože dopamin neprochází BBB. Dodává se ve vysokých dávkách, levodopa dekarboxyláza je všude v těle -> četné NÚ
- také neurochirurgie, elektrody - hluboká stimulace mozku (DBS)
Huntingtonova choroba
progresivní degenerativní AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striato-GPE
působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?
nicméně nedkladně progreduje k atrofii mozku( smrt většinou do 15 let), atrofie především ve striatu (nc. caudatus + putamen). Největši postižení GABA-ergních neuronů. Dilatace mozkových komor, extensivní fibrilární glióza. V kůře a zbylých strukturách striatu jsou intracelulární agregáty huntingtinu.
nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji
- progredující poruchy pohybu (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby (chorea) postihující celé tělo, svíjení končetin
- demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli
- smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)
Tauopatie
změněný tau protein..
- frontotemporální demence - podobné projevy jako Alzheimerova nemoc, výpadky paměti jsou ale většinou až později po úpadku intelektových funkcí a změnách chování. (FTLD-U - MND)
- parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T)
- progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom)
- kortikobazální degenerace
- Pickova nemoc
- Demence s argyrofilními zrny
- Kenedyho nemoc - X-vázané postižení nižších motoneuronů, s distální amyotrofií končetin, dysfagií, atrofie a fascikulace jazyka, insensitivita na androgeny -> gynekomastie, atrofie varlat, oligospermia
Opakování tripletů
- počet opakování vazebného místa pro mikrotubuly (4R x 3R)
- haplotypizace H1xH2
- biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu
Prionová onemocnění
definitivní diagnóza histologicky (spongiformní změny + úbytek neuronů)
Western blott, PCR
Sporadická CJD
- demence, ataxie/myoklonismus, trifázické EEG (vypadá jako EKG)
- střední věk 64 let
Iatrogenní CJD
- příjemci tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínků
Familiární (genetická) CJD
(Hakimova trias - porucha chůze + inkontinence + kognitivní deficit) hydrocefalus, útlak mozku
