Patologie glomerulů
Z KulanWiki
Obsah |
Způsoby imunitního postižení glomerulů
účastní se na většině primárních glomerulonefrit a mnoha sekundárních
Ig s nebo bez komplementu, někdy se významně účastní i buněčně zprostředkovaná imunita
1. poškození důsledkem depozit komplexů antigen-Ig cirkulujících v krvi
2. poškození důsledkem in situ imunokomplexy (Ig reagující na antigeny v glomerulu)
Nefritidy způsobené cirkulujícími imunokomplexy
(typ III imunosensitivita)
antigeny jsou neglomerulárního původu, endogenní (SLE) nebo exogenní (streptokoky, HBV, plazmodia, treponemy)
imunokomplexy jsou zachyceny glomerulem, tam způsobují poškození (leukocyty, někdy s aktivací komplementu)
dochází k leukocytárnímu infiltrátu (exsudaci) do glomerulu a možné proliferaci buněk endotelu, mesangia a parietálnch epiteliálních buněk.
Na elektronovém mikroskopu jsou vidět imunokomplexy jako elektron denzní depozita na alespoň jedné z těchto lokací: (při imunoflorescenci Ig-Ig nebo Ig-komplement, jsou vidět jako granulární depozita)
- v mesangiu
- mezi endoteliálnímu buňkami a bazální membránou (subendoteliální depozita)
- mezi vnějším povrchem BM a podcyty (subepiteliální depozita)
Většinou dojde k rozkladu a fagocytóze (leukocyty, buňky mesangia) imunokomplexů, zánět pomine (post-strptokoková nebo jiná akutní infekční glomerulonefritida) pokud je však jejich přísun příliš velký a nebo dlouhodobý, může přejít do chronické formy
Glomerulonefritida způsobená in situ imunokomplexy
Ig reagují přímo proti antigenům v glomerulu
Typickým příkladem je Glomerulonefritida s protilátkami proti bazální membráně glomerulů
v membráně glomerulů typicky na α-3 kolagenu IV
někdy zkřížená reaktivita mezi antigeny plicních alveolů, vedoucí k současnému postižení plic a ledvin (Goodpasteurův sy)
imunoflorescenční komplexy vytváří Lineární depozita (důležité pro diagnostiku)
sice pouze asi 1% všech glomerulonefritid, následky však můžou být velice závažné
vážné poškození glomerulů se srpky a vývoj klinických syndromů rychle progredující glomerulonefritidy
Ig mohou reagovat proti antigenům, které se usadí v glomerulech (membranózní nefropatie)
DNA s afinitou k strukturám GBM, bakteriální produkty (endostreptosin), velké agregáty Ig v mesangiu
většinou granulární depozita na imunoflorescenci
Glomerulonefritidy způsobené buěčnou imunitou
sensitizované T-lymfocyty
může být tam, kde imunoflorescence neprokáže imunokomplexy nebo jejich výskyt neodpovídá závažnosti projevů
nemůže být však ani vyloučeno při prokázání imnuokomplexů
Mechanizmy imunního poškození glomerulů
hlavní cesta poškození je prostřednictvím aktivace komplementu (hlavně C5a) a recruitment neutrofilů a monocytů
neutrofily vylučují proteázy poškozující GBM a vylučují také ROS (poškozují buňky) a ikosanoidy, které se uplatňují při snížení GFR
poškození komplementem pravděpodobně přes C5-C9 lytický komplex atakující membránu (poškozuje membrány a stimuluje mesangiální a epiteliální buňky k sekreci rozličných mediátorů buněčného poškození). Také zodpovědný za zvýšenou produkci TGF-β (stimulující syntézu EC matrix, ztlušťující GBM a ovlivňující její funkce).
Některé Ig jsou přímo toxické glomerulárním buňkám (může být tam, kde se nenašly žádné imnokomplexy)
- monocyty a makrofágy, po aktivaci vylučující různé biologicky aktivní molekuly
- destičky - ukládající se v glomerulu a uvolňující prostaglandiny a růstové faktory
- fibrinové deriváty, které způsobují infiltraci leukocytů a proliferaci glomerulárních buňek, následkem intraglomerulární trombózy
Jiné mechanizmy glomerulárního poškození
Poškození podocytů
- Ig proti antigenů viscerálního epitelu
- toxiny
- některé cytokiny
morfologické změny podocytů, které zahrnuje oploštění výběžků, vakuolizace a odloučení buněk z GBM, vše vedoucí k proteinurii (především alterace diafragmatické membrány mezi výběžky, např mutace nefrinu, nebo podocinu)
Ztráta nefronů
dostatečné poškození nefronů sníží GFR, vedoucí ke konečnému stádiu renálního selhání
proteinurie, glomeruloskleróza (především způsobeno adaptačními procesy zbylých, funkčních glomerulů - hypertrofie, projevuje se kapilární hypertenze)
Nefrotický syndrom
1. masivní proteinurie (denní ztráty nad 3,5 g)
2. hypoalbuminémie (hladiny albuminu v plazmě pod 30g/l)
3. generalizovaný edém (vlivem hypoalbuminémie a retence vody a Na+, jako kompenzační mechanizmus ztráty plazmy z cév dochází ke zvýšené sekreci aldosteronu, což dohromady se sníženým GFR dále zhoršuje edém, často edém v obličeji a oční víčka)
4. hyperlipidémie + lipidurie (hypoalbuminémie způsobí zvýšenou syntézu lipoproteinů v játrech, změněny mechanizmy cirkulace lipidů)
na počátku je jen mírná nebo žádná azotemie, hematurie, nebo hypertense
v pokročilých fázích se ztrácejí další proteiny, IgG, proteiny koagulační kaskády -> snížená obranyschopnost proti infekcím a tvorba tromboembolických komplikací
jednotlivé složky syndromu jsou způsobené počáteční změnou propustnosti glomerulární membrány, není pokles renálních funkcí
u dospělých je nefrotický syndrom často projevem systémového onemocnění (DM, amyloidóza, SLE)
u dětí většinou způsobeno poškozením ledvin
příčiny nefrotického syndromu:
LIPOIDNÍ NEFRÓZA (minimal change disease) - nemoc minimálních změn
nejčastější příčinou nefrotického syndromu u dětí (80%)
pouze v elektronovém mikroskopu patrné změny - difúzní zploštění výběžků podocytů
ve světelném mikroskopu žádné morfologické změny buněk, jsou depozita proteinů a lipidů v proximálních tubulech
dochází k selektivní proteinurii (pouze albumin)
dobrá prognóza, dobrá reakce na glukokortikoidní léčbu (ale časté relapsy, někteří pacienti závislí na steroidní léčbě)
FOKÁLNÍ A SEGMENTÁLNÍ GLOMERULOSKLERÓZA (a hyalinóza)
léze charakterizované sklerózou postihující některé, ale ne všechny glomeruly (fokalita) a postihující pouze segmenty v postižených glomerulech
obraz patrný především u:
1. ve spojitosti s jinou známou poruchou - infekce HIV, užívání heroinu (HIV nefropatie, heroinová nefropatie)
2. jako sekundární jev při jiných formách glomerulonefrózy (IgA nefropatie)
3. jako maladaptace po ztrátě nefronů
4. dědičná nebo vrozená forma (mutace cytoskeletu, nefrinu a jiných molekul podocytů)
5. jako primární FSGN (20 - 30% všech příčin nefrotického sy) (+ vyšší incidence hematurie, hypertenze, neselektivní proteinurie a nízká odpověď na léčbu kortikosteroidy)
neznámá etiologie, na počátku je poškození podocytů, dále depozita hyalinních mas v glomerulech, kde se zachytí proteiny a lipidy plazmy v ložiscích kde se vyvíjí skleróza. + možný vliv IgM a kompementu (častý výskyt)
Nejdříve postižení juxtaglomerulů, s postupem i těch uložených v hlubších vrstvách
u poškozených glomerulů se vyskytuej zmnožení mesangiální matrixm obliterování kapilárních lumen a depozita hyalinních mas (hyalinóza) a depozita kapiček lipidů v lumen kapiláry
Příležitostně dochází ke kompletní skleróze (globální skleróza)
Sklerotický úsek pravidelně vytvoří adhezi k Bowmanovu pouzdru
V postižených glomerulech imunoflorescence často zobazuje nespecifický výskyt IgM a komplementu v místech hyalinózy
Výběžky podocytů jsou ztenčené
S postupem globální sklerózy glomerulů dochází k tubulární atrofii a intersiciální fibróze (obtížně rozpoznatelné od jiných forem chronického postižení glomerulů)
kolabující glomerulopatie - morfologická varianta, kdy je hyperplazie podocytů a kolaps glomerulu
MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE
pomalu progredující onemocnění (nejčastěji mezi 30 a 50 lety)
přítomnost granulárních subepiteliálních depozit obsahujících Ig podél GBM
v pokročilých stádiách je difúzní ztluštění kapilární stěny
- v 85% idiopatická
- infekce (HBV, syfilis, schistosomiáza, malárie)
- maligní tumory (karcinom plic, karcinom tlustého střeva, maligní melanom)
- SLE a další autoimunitní choroby
- vystavení anorganických solí (zlato, rtuť)
- léky (penicilin, kaptopril, NSA)
je to forma chronické nefritidy s imunokomplexy.
absence neutrofilů, minocytů i destiček
uniformní přítomnost komplementu (C5b-C9) je pravděpodobně příčinou postižení GBM - MAC - membrány atakující komplex poškozuje podocyty, vede k aktivaci buněk mesangia a podocytů, vedoucí k ucolnění proteáz a ROS, které poškozují stěny kapilár
- difúzní ztluštění GBM ke konci vedoucí až ke glomeruloskleróze
- subepiteliální depozita oddělená od sebe výčnělky GBM ("spike and dome" pattern)
- s postupujícím onemocněním jsou tyto subepiteliální depozita obemknuty a zavzaty do BGM (časem mohou být zmetabolizovány, zanechávající díry v GBM)
- ztenčení výběžků podocytů
nástup je charakterizován rozvojem nefrotického syndromu, většinou bez předcházejícího onemocnění
neselektivní proteinurie (i globuliny)
většinou neodpovídá na kortikosteroidní terapii
MEMBRANOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA (MPGN)
alterace GBM a mesangia
proliferace glomerulárních buněk
projevuje se většinou nefrotickým syndromem
někdy jen mírná hematurie nebo proteinurie
celkem špatná prognóza
- glomeruly jsou zvětšeny s akcentovaným lobulárním vzhledem
- zvýšená proliferace mesangiálních a endoteliálních buněk, infiltrace leukocyty
- ztluštěná GBM, rozdělená ve dvě části, mezi které se vmezeřují výběžky mesangiálních buněk (viditelné na PAS a při stříbření)
- MPGN I - subendoteliální elektrondenzní granulární depozita
- MPGN II - extrémně elektrondenzní struktusy laminy densa a subepiteliálního prostoru GBM, C3 přítomno v nepravidelném segmentálně lineární cirkulárním uspořádáním agregátů (mesangiální prstence)
MPGN I - častější (80%) typ, příčinou jsou cirkulující imunokomplexy (sérová nemoc), také ve spojení s HBV a HCV, SLE, infikovanými atrio-ventrikulárními shunty, extrarenální infekce s persistentní nebo epizodickou antigenémie
MPGN II - nemoc denzních depozit, pravděpodobně kvůli excesivní aktivaci komplementu, častý u příjemců trnsplantovaných ledvin
hypokomplementémie způsobená velkou konzumpcí C3 a jeho sníženou syntézou játry
někteří pacienti mají autoprotilátky proti C3 konvertáze = C3 nefritický faktor, který vede ke stabilizaci enzymu a následné nekontrolovanému štěpení C3 a aktivaci alternativní komplementové cestě
Faktor H - protein regulující komplement, mutace v jeho genu, autoprotilátky proti faktoru H, jiná stavba C3, to vše také vede k excesivní aktivaci komplementu
Diabetická nefropatie
je klíčová v progresi onemocnění
DM a hypertenze je nejběžnější příčinou nefrotického syndromu u dospělých
Diabetická nefropatie je nejběžnější onemocnění ledvin (+ obecně nejběžnější její komplikací je hypertenze, membranózní glomerulonefritida, IgA-glomerulonefritida, nekrózy papil, záněty..)
- zvětšení glomerulů
- ztluštění bazální membrány glomerulů i tubulů
- zmnožení mesangiální matrix, nejprve difúzní (difúzní interkapilární glomeruloskleróza), glykace proteinů GBM i matrix
- pozeději s tvorbou nodulárních formací (nodulární interkapilární glomeruloskleróza, Kimmelstiel-Wilsonův syndrom)
- běžně mohou být zároveň obě
- typické jsou insudativní léze hilových arteriol
Nefritický syndrom
1. Hematurie většinou makroskopicky patrná s dysmorfickými ERY a válci? v moči
2. oligurie a azotemie alespoň nějaký stupeň
3. Hypertense hypervolemická - (poškození stromatu naruší RAAS)
většinou náhlý nástup
pokud přítomna proteinurie a edém, tak méně závažný než u nefrotického syndromu
poškození způsobující nefritický syndrom mají společnou proliferaci buněk glomerulů doprovázenou leukoytotickým infiltrátem
tato zánětlivá reakce poškozuje cévní stěny kliček glomerulů, umožňující únik ERY do moči a indukují gemodynamické změny, které vedou ke snížení GFR (takže ztráty proteinů nejsou tak velké)
Snížený GFR se projeví oligurií, retencí tekutin a azotemií
Hypertenze je pravděpodobně následek jak retence tekutin, tak následkem zvýšeného uvolňování reninu z ischemických ledvin
Akutní nefritický syndrom může výt způsoben systémovými postiženími (SLE) nebo může být následkem primárního glomerulárního postižení
AKUTNÍ POSTINFEKČNÍ GLOMERULONEFRITIDA (poststreptokoková)
jedna z nejčastěji se vyskytuhácích glomerulárních postižení, typicky způsobena glomerulárními depozity imunokomplexů vedoucích k difúzní proliferaci a otoku glomerulárních buněk a časté infiltraci neutrofily. Prvotní antigen může být exogenní nebo endogenní.
typické projevy imunokomplexového postižení - hypokomplementie, granulární depozita IgG a komplementu na GBM
Prvotní antigen pravděpodobně streptokokový protein
Klasická poststreptokoková glomerulonefróza se vyvine u dětí 1 - 4 týdny po zotavení z infekce.
Nevolnost, zvýšená teplota, nefritický syndrom (většinou mírná až střední azotemie, oligurie a hypertense)
okem patrná hematurie (spíše nahnědlá než červená)
sérové titry ASLO jsou zvýšené
u dětí se většinou samo spraví, někdy se však vyvine chronická forma v důsledku vážného postižení se srpky nebo sekundárním jizvením
u dospšlých se u 15 - 50% vyvine koncové stádium renálního postižení během pár let
- uniformně zvýšená celularita difúzně (ve všech) glomerulech. To je způsobeno proliferací a otokem endoteliálních a mesangiálních buněk a neutrofilovým a monocytárním infiltrátem.
- někdy patrna nekróza stěn kapilár
- někdy přítomny srpky
- depozita imunokomplexů subendoteliálně, intramembranózně nebo nejčastěji subepiteliálně
- granulární depozita IgG a komplementu ve stěnách kapilár a v mesangiu
(Kromě streptokoků má podobný mechanizmus infekce stafylokoky, pneumokoky, příúšnice, spalničky, neštovice, HBV, HCV)
IgA NEFROPATIE (Bergerova nemoc)
většinou postihuje starší děti a mladé dospělé, prvními projevy je makroskopicky patrná hematurie 1 - 2 dny po nespecifické infekci respiračního, GIT nebo urinárního traktu. Typicky trvá hematurie několik dnů a potom ustane, ale po pár měsících se vždy vrátí. Je často spojená s bolestí v bedrech.
30 - 40% má jen mikroskopickou hematurii, s nebo bez proteinurie
5 - 10% rozvine typický akutní nefritický syndrom
IgA nefropatie je jedna z nejčastějších příčin rekurentní mikro nebo makroskopické hematurie a je to jedna z nejčastějších glomerulárních nemocí sama o sobě.
Příčinou jsou depozita IgA v mesangiu (podobně jako Henoch-Schönlein purpura, ale ta je systémová - také kůže, GIT, klouby)
Nenormální IgA produkce v dřeni a snížená clearance (abnormální glykosylace), hladiny v séru jsou zvýšené
genetické vlivy
při zvýšené produkci IgA jako reakce na respirační nebo GIT vystavení faktorům prostředí (bakterie, viry, potravinové alergeny) může dojít k depozici IgA do mesangia, kde aktivují alternativní cestu komplementu, vedoucí k glomerulárnímu postižení
častější u celiaků a při postižení jater (defektní hepatobiliární clearance IgA komplexů) - sekundární IgA nefropatie
- typicky glomeruly vykazují proliferaci mesangia různého stupně a segmentální zánět
- imunoflorescencí viditelná elektron denzní depozita IgA v mesangiu, mohou se rozšířit až do subendoteliálních oblastí stěn okolních kapilár
terapie: léčba proteinurie
HENOCH-SCÖNLEIN PURPURA (= anafylaktoidní purpura, purpura rheumatica)
nemusí vždy postihovat ledvinym obvykle předcházejí kožní vaskulitické projevy, které jsou následovány GIT symptomatologií a doprovázeny artralgiemi nebo artritidami (jde o vaskulitidu s dominujícími IgA depozity, která postihuje kapiláry, arterioly a venuly)
histologicky vypadá totožně s IgA-glomerulonefritidou
Dg nezbytné je imunoflorescenční vyšetření a provedení sérologie ANCA
DĚDIČNÁ NEFRITIDA - ALPORTŮV SYNDROM (= syndrom tenkých bazálních membrán, )
skupina dědičných glomerulárních nemocí způsobených mutací v proteinech GBM
např. Alportův syndrom - nefritis + oboustranná získaná nervová sluchota a rozličné postižení očí (dislokace čočky, katarakta, korneální dystrofie, obsahují kolagen IV)
kolagen IV GBM je tvořen α3, α4 a α5 heterotrimery, zásadní pro normální funkci čočky, kochley a glomerulů, mutace kterékoliv ze složek heterotrimerů se manifestuje Alportovým syndromem
Nedojde k vytvoření tripletu α3, 4, 5 - glomerulární membrána si uchovává složení z doby časného embryonálního vývoje
(náchylnější k proteolýze, což je podkladem postupně se vyvíjejících morfologických změn, rozvláknění GBM a kombinace rozšířených a zúžených úseků
většinou vázáno na chromozom X (muži postiženi častěji)
- s věkem přibívající sekundární skleróza glomerulů, vaskulární skleróza, tubulární atrofie, intersticiální fibróza
- někdy intersticiální buňky mají pěnovitý vzhled (vlivem akumulace lipidů a mukopolysacharidů) - pěnité buňky
- klasický Alportův syndrom je charakterizován hematurií a postupným rozvojem renálního selhání s progredující proteinurií
transplantace nebo hemodialýza
Srpkovitá glomerulonefritida
(akutní glomerulonefritida) charakterizovaný rychlou a postupnou ztrátou renálních funkcí s prvky nefritického syndromu, často s těžkou oligurií a končící smrrtí na následky renálního selhání během týdnů až měsíců.
Proteinurie se může objevit, někdy až k nefrotickým hladinám
při anurii nutná transplantace nebo dialýza
prognóza je závislá na počtu srpků
Histologický obraz je typický nálezem srpků. Ty jsou produkovány čístečně proliferací parietálních epiteliálních buněk Bowmanova pouzdra jako odpověď na poškození, částečně infiltrací monocyty a makrofágy.
Většinou imunitní mechanizmy jsou zásadní v rozvoji srpkovité glomerulonefritidy, rozdělení na základě imunologického nálezu
Srpkovitá glomerulonefritida s Ig proti GBM (typ I)
lineární depozita IgG a někdy i C3 na GBM
V některých případech se Ig proti BGM uzazují v bazálních membránách alveolů (Goodpasteurův sy)
pokud se týká pouze ledvin, tak je idiopatický
nález Ig proti GBM v séru je diagnosticky významný
-> plazmaferéza je účinná, odstraní Ig z krve ven
ledviny jsou zvětšené a bledé, často s petechiemi
v glomerulech jsou segmentální nekrózy a porušení GBM
objevují se srpky - jako odpověď na exsudaci proteinů (i fibrin) z porušené GBM se zvyšuje proliferace parietálních epiteliálních buněk, vyplňují Bowmanovo pouzdro, tvar srpku. Také složeny z makrofágů
srpky nakonec ucpou Bowmanovo pouzdro a utlačí glomerulus
PAS barvením
Srpkovitá glomerulonefritida s imunokomplexy (typ II)
může být komplikací kterékoli imunokomplexové nefritidy (poststreptokoková, SLE, IgA nefropatie, Henoch Schonlein purpura)
imunoflorescencí zřetelné granulární barvení GBM a/nebo mesangia
nedá se pomoct plazmaferézou
segmentální nekrózy, poškození GBM s následnou tvorbou srpků
na rozdíl od předchozího, segmenty glomerulů bez poškození vykazují znaky imunokomplexové glomerulonefritidy (difúzní proliferaci a leukocytovou exsudaci u postinfekční GN a u SLE. U IgA nefropatie a u Henoch-Schonlein purpury je mesangiální proliferace).
Pauci-imunní srpkovitá glomerulonefritida (typ III)
nejsou ani Ig ani významné imunokomplexy
většinou mají ANCA v séru, což hraje roli v některých vaskulitidách
typ III CrGN je složkou systémové vaskulitidy (mikroskopická polyangiopatie, Wegnerova granulomatóza)
často je ale vázaná pouze na ledviny - idiopatická
segmentální nekrózy glomerulů
GBM je poškozena s následnou tvorbou srpků
nepostižené segmenty glomerulů vypadají normálně bez proliferace, nebo bez přítomnosti zánětlivých buněk
nejsou žádné nálezy imunoflorescencí, žádná depozita v elektronovém mikroskopu
Chronická glomerulonefritida
konečné stádium ledvinných postižení, vedoucí k ledvinnému selhání
asi 30 - 50% pacientů indikovaných k transplantaci nebo dialýze mají dg chronické glomerulonefritidy
většinou je objeveno až příliš pozdě, po nástupu renální insuficience
často jsou první příznaky proteinurie, hypertenze nebo azotemie při rutinní kontrole
někdy střídavé epizody nefrotického nebo nefritického syndromu
někdy pacienta přivede k lékaři edém
s postupnou obliterací glomerulů ztráty proteinů se snižují a nefrotický syndrom je méně závažný
Hypertenze je značná velmi častá
makroskopická hematurie nebývá patrná v této fázi
špatná prognóza
ledviny jsou zmenšené
povrch je červeno-hnědý a výrazně granulovaný
pokročilé jizvení glomerulů, někde až do úplné sklerózy
obliterace glomerulů značí konec.
také je znatelná intersticiální fibróza, spojená s atrofií a vyřazením tubulů
malé a střední arterie mají ztluštělou stěnu, zúžený průsvit
v fibrózním intersticiu jsou často lymfocytické infiltráty
jak poškození pokračuje, je obtížné říct, zda primární původ byl glomerulární, tubulární, vaskulární nebo intersticiální
Nefropatie při mnohočetném myelomu
ten je charakterizován tvorbou velkého množství lehkých řetězců, které se dostávají do moče
jsou označovány jako Bence-Jonesova bílkovina
v odvodných kanálcích jsou válce tvořené tím proteinem
Zpětnou resorpcí vody se může tekutina bohatá na protein stát natolik vazkou, že zabraňuje odtoku a moč se hromadí před překážkou
tubuly se dilatují - 'nefrohydróza
lehké řetězce (hlavně lambda) mají toxický vliv na výstelku tubulů
epitel tubulu je téměř plochý, ledvina připomíná štítnou žlázu
změny zahrnujeme pod název myelomová ledvina
