Myeloproliferativní onemocnění

Z KulanWiki

Verze z 21. 5. 2018, 23:45

= stavy, při kterých dochází ke maligní klonální expanzi jedné, dvou nebo všech tří linií myeloidní krvetvorby (erythro-, granulo-, thrombocytopoesa) jak v kostní dřeni, tak extramedulárně. Hematopoéza je efektivní, dysplastické změnu nejsou z počátku patrny.

Na počátku je kmenová buňka (ta co ještě neví jestli bude neutrofilem nebo erytrocytem..), která začne proliferovat jak divá, zaplní dřeň buňkami z celé myeloidní řady - "panhyperplázie". Nakonec jedna myeloidní řada převládne:

- výsledkem jsou:

• hypercelularita kostní dřeně
• postupem času fibrotizace až dysplastické změny (leukemie)
• extramedulární hematopoesa v játrech a slezině (zvětšování)
• v periferní krvi erythrocytosa, granulocytosa a thrombocytosa se všemi svými komplikacemi

Polycytemia vera

(polycytemia rubra), morbus Vasquez-Osler

neznámá etiologie, postihuje více muže, je velmi vzácná

maligní onemocnění, s léčbou však nepřináší riziko, smrt následkem trombózy

proliferace červené řady, nereaguje na regulační mechanizmy

zvýšený hematokrit, hyperviskozita (HT, trombózy), sklon ke krvácení do GIT, snížená sedimentace, relativní nedostatek plazmy, dehydratace

bolesti hlavy, závratě, dušnost, poruchy zraku, tinnitus, pruritus (typicky např. po koupeli)

1. proliferační (polycytemickáú fáze pre-PCV fáze - hypercelularita dřeně, panmyelosa, obraz trilineární proliferace - (ery, trc, granulo)

nápadně četné, morfologicky pestré megakaryocyty, nahromaděné do skupin, extramedulátní proliferace není patrna, heatosplenomegalie není

2. fáze s vyčerpáním proliferační aktivity (postoplycytemická) spent-fáze - snížená erytropoéza, fibrotizace dřeně (zmnožení a ztluštění trámců spongiózy). Hematopoeza se přesouvá extramedulárně, hepatosplenomegalie. Vyplavování nezralých forem do krve

3. úplná fibróza

Dg:

• nárust hematokritu nad 56% u žen, 60% u mužů
• vyloučení plyglobulie z jiného důvodu (sportovci, horolezci, CHOPN, paraneoplastické syndromy)
• v 90% mutace JAK-2
• stanovení endogenního EPO (výrazně snížen)

Terapie:

• venepunkce (+ ASA), cílem je hematokrit pod 45%, (1x za 6 - 8 týdnů)
• u starších pacientů hydroxyurea
• u mladších pacientů interferon α
• Tromboreduktin

S léčbou prognóza více než 10 let, k myelofibróze vůbec nemusí dojít

Esenciální (idiopatická) trombocytemie

klonální myeloproliferativní onemocnění megakaryocytů, je na rozhraní mezi maligním a nemaligním

neznámá etiologie, postihuje spíše ženy

provází jí až letální epizody hemoragií nebo trombóz, jinak často asymptomatické

trombózy jsou atypické, v atypických lokalizacích - Bud Chiari, v. lienalis, v. portae, v. jugularis (+ prsty), často přechodné (TIA, přechodné poruchy zraku, bolesti akrálních částí těla..)

zvýšená krvácivost tehdy, když je v krvi moc destiček (nad 1.500), jak je jich hodně, tak vychytají všehcen vWF -> velmi těžké krvácení (do a ze sliznic

zmnoženy jsou především megakaryocyty, často shluklé do skupin, převládají velké formy s vyzrálou cytoplazmou a hyperlobulizovanými jádry

játra ani sleznina nezvětšeny, extramedulární hematopoéza nepatrná

splenektomie stav výrazně zhorší (dramatický vzestup trombocytů)

nutno vyloučit reaktivní trombocytózu (chronické záněty, malignity, polytraumata, krvácení, pooperační stavy)

mutace JAK-2

Terapie:

• cytoredukční léčba (hydroxyurea, interferon)
• antiagregační léčba (ASA)
• tromboreduktin
• ev. až trombocytoferéza

Primární(idiopatická, chronická) myelofibróza

idiopatická (radiace, benzen?), spíše až v 7. dekádě, tromboembolické komplikace, krvácení, infekce, přechod do akutní leukemie

proliferace megakaryocytů a granulocytů s (jako vedlejší produkt je i proliferace fibroblastů) progresivním hromaděním depozit fibrózní vazivové tkáně

průvodním jevem je výrazná extramedulární hematopoéza s hepatosplenomegalií (uvolňující do periferie alespoň malý počet nezralých buněk)

až portální hypertenze, ascites

1. prefibrotická fáze - celulární, hyposegmentovaná holá obláčková jádra v morfologicky pestrých megakaryocytech + denzní clustery - skupiny blízko krevních sinusů

2. fibrotická fáze - obraz retikulární a kolagenní fibrózy s dilatací dřeňových sinusů, atypické megakaryocyty, osteolýza, zřetelný leuko-erytroblastový obraz s charakteristickým výskytem "kapkovitých" ERY (dakrocyty)

nespecifické celkové příznaky: hubnutí, únava, pocení, subfebilie, pruritus

terapie - jediná kurativní je allogenní transplantace kmenových buněk, je indikována u mladších nemocných při rozvoji pancytopenia a progresi hepatosplenomegalie, jinak symptomaticky/paliativně - erymasa, trombonáplava, splenektomie, EPO, thalidomid (inhibitor angiogenese)

Mastocytóza

(indolentní systémová mastocytóza, leukemie z žírných bb)

akumulují se někde v těle

mají metachromatické jádro

abnormální mastocyt má vřetenovitý tvar

kůže - urticaria pigmentosa

CML

porucha vychází z pluripotentní kmenové buňky s expanzí granulopoezy

charakteristická je přítomnost Philadelphského chromozomu (není vždy, ale spíše kvůli technickým možnostem diagnostiky)

ve 100% vzniká fůzní gen bcr/abl - tyrosinkináza (prokazatelný FISH nebo PCR)

Tato abnormální fúze se vyskytuje ve všech buněčných liniích hematopoézy, včetně některých lymf. bb

15 - 20% všech leukémií, spíše u mužů, ve starším věku (u dětí není), etiologie neznámá (vliv ozáření), incidence 100 pacientů

proliferace patologického klonu postupně vytlačuje normální krvetvorbu a vede k mnohonásobném zvýšení celkové granulocytární masy

symptomy se objevují až u pokročilého onemocnění, zpravidla známky hypermetabolismu (hubnutí, únava, noční pocení, nechutenství) a splenomegalie

jako první lab. příznak může být basofilie (proto při bazifilii by se mělo vždy na CML pomýšlet)

• 1. chronická fáze – CML-CP = typická pro dobrou odpověď na léčbu, výrazná leukocytóza (170 LEU) s posunem doleva, neutrofily ve všech stádiích vyzrávání, ↓ alkalická fosfatáza v leukocytech, stabilní klinický stav, počet blastů v krvi/dřeni pod 15% (pod 2%?), trvá přibližně 2-4 roky. Progreduje zmnožení retikulárních vláken až k dřeňové fibróze. 50% pacientů je zastiženo náhodně, zbytek s příznaky hubnutí, pruritu, tlaků v levém podžebří (splenomegalie)
• 2. akcelerovaná fáze - CML-AP = horšící se odpověď na léčbu s nutností zvětšováním dávek zesilují příznaky, + anemie a trombocytopenie, v cytogenetickém vyšetření další abnormality, trvá 1-1,5 roku, přechází v následující, blasty až 20%
• 3. blastová fáze CML-BP = blastický zvrat - přítomnost Ph-chromozomu vede k dalším mutacím za vzniku maligních klonů s větší proliferační aktivitou a postupně nahrazují původní "benigní" leukemické klony a nakonec zcela převládnou. Dochází k těžké anemii, trombocytopenii, rezistenci na dosavadní léčbu, narůstající leukocytóza a více než 20% blastů v krvi/ dřeni, obraz podobný akutní leukémii (v 80% podobná AML, ve 20% charakter lymfoblastový), prognóza – i přes léčbu úmrtí na infekční a hemoragické komplikace do 3-6 měsíců. je přítomný "hiatus laeucemicus"

dg:

• krevní obraz (leukocytóza s vyplavováním všech vývojových stádií granulocytů, včetně nezralých)
• biochemie séra: ↑ hladina LDH, kys. močové a vit B12, ↓ alkalická fosfatáza v leukocytech
• trepanobiopse a z té
  • cytologie - zmnožení elementů bílé řady, posun doleva, poměr myelocyty: erytrocyty je >10
  • histologie - stupeň kolagenové a retikulinové fibrózy = staging, určení prognózy
  • cytogenetika - Philadelphský chromozom

terapie

• inhibitory tyrosin-kinázy - mají výrazně delší přežití než dříve užívané léky, (dříve pacienti přežívali kolem 6 let, nyní se ani neví jak dlouho přežijí, indikace k transplantaci dřeně je nyní výjimečná)
  • Glivec - imatinib - léčba 1. volby pro pacienty s nízkým rizikem

při rezistenci na Glivec a další řady tyrosin-kináz a u mladších pacientů (pod 43) s vyšším indexem Hasford a vhodným HLA dárcem je indikována allogenní transplantace dřeně (ale transplantace má mortalitu 30%)

(odběr 15 - 20 ml/kg příjemce z crista iliaca, v celkové anestezii, předtím uchovat vlastní krev)

alternativní postupy:

• interferon-α
• hydroxyurea
• busulfan