Hepatitidy

Z KulanWiki

Verze z 4. 1. 2012, 13:34

= difúzní intersticiální nehnisavý zánět jater, poškozuje hlavně hepatocyty.

fulminantní hepatitida - submasivní až masivní nekróza odpovídá těžké akutní hepatitidě se selháváním jater

zvýšené jaterní enzymy, u akutních hepatitid smíšená hyperbilirubinemie, popř. ikterus, ale míra zažloutnutí neodpovídá tíži onemocnění, ev. pruritus - (krystaly u hyperbilirubinemi mají ostré hrany)

• ALT - alanin-amino-transferáza - norma do 0,75 µkat/l (funkční enzym)
• AST - aspartát-amino-transferáza - norma do 0,75 µkat/l (strukturní)
• ALP - alkalická-fosfatáza - norma do 2,29 µkat/l - membránový enzym žlučové strany hepatocytů
• GGT - gama-glutamyl-transferáza - norma do 0,75 µkat/l - vyšší u alkohického poškození jater (vyšší syntéza u alkoholiků) (dříve GMT)

Akutní hepatitidy - trvající méně než 6 měsíců, bez fibrózy.

• játra bývají mírně zvětšená, mírně tužší s hladkým povrchem a napjatým pouzdrem, načervenalá nebo nazelenalá při cholestáze
• poškození hepatocytů - balónová dystrofie přechází v apoptózy a cytolýzy, nekrotická ložiska izolovaně nebo v clusterech, případně až přemosťující nekrózy (P-P, P-C, C-C)
• při cholestáze - žlučové zátky v kanálcích (stáza bilirubinu)
• ztráta normální architektury lobulů
• zvýšená regenerace hepatocytů
• akumulace tkáňové drtě v aktivovaných Kupferových buňkách, influx hlavně T-lymfocytů
• zánětlivý infiltrát se může dostávat z portálních prostorů -interface hepatitis (= piece meal nekrózy)

nejčastějšími příčinami jsou viry - HAV, HBV, HDV, HEV, HSV, nebo autoimunitní hepatitida, akutní léková hepatopatie, alkoholická steatohepatopatie, vzácně i Wilsonova choroba

Chronické hepatitidy

• jako u akutní: nekrózy, apoptózy, regenerace, Kupfferovy bb..
• zánětlivý infiltrát se může dostávat z portálních prostorů -interface hepatitis (= piece meal nekrózy)
• nebo přemosťující nekrózy
• fibrotizace portálně, periportálně nebo i přemosťující septa, popřípadě přestavba až na uzlovitou strukturu s nerovnostmi (cirhóza).
• vlivem TGF-β se HSC přemění na myofibroblasty produkující kolagen I
• hustý zánětlivý infiltrát portálních prostorů s výskytem lymfatických folikulů
• výrazná autoimunitní složka, většinou reverzibilní

Imunitní reakce: viry po vstupu do buňky mění antigenní povrch hepatocytu a tím jeho MHC I. Na to reagují NK-buňky a následně cytotoxické CD8+ lymfocyty, které zabíjejí hepatocyty exprimující cizí antigeny. Kupfferovy buňky a jiné makrofágy fagocytují zbytky odumřelých buněk, prezentují antigeny CD4 lymfocytům a produkují cytokiny, TNF-α spouští apoptózu a IL-1 s TGF-β spouští fibrotizaci.

Imunitní reakce poškozují buňky více než přímé poškození virem

ty co se přenášejí fekálně-orálně (HAV, HEV) se uvolňují do žluči (a ne do krve, nejsou obalené)

Hepatitida A

akutní mírný průběh, často s ikterem, někdy s cholestázou, někdy prolapsy, ale do chronicity nepřechází

Dg: anti-HAV IgM, aminotransferázy zvýšeny 10 - 50x (ALT>AST)

inkubační doba 15 - 50 dnů

incidence velmi nízká - 100 - 300 případů ročně

zdrojem je neobalený ss RNA (pikoRNAviridae), přenos fekálně orální - vyplavuje se žlučí do střeva, vyskytuje se v hepatocytech a Kupfferových buňkách (ty vykazují hyperlplazii)

jeho replikace je pomalá.

imunitní reakce navozená virem přímo poškozuje hepatocyty (zvýšená ALT)

• vakuolizace a degenerace hepatocytů
• zánětlivá infiltrace jater
• hromadí se makrofágy s lipofuscinem

u dospělých je těžší průběh než u dětí

horečka (+38°C) , nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, nadýmání, nechutenství až odpor k jídlu, ikterus

může dojít k relapsům za několik týdnů -> nutná dispenzarizace

terapie - symptomatická, šetřící dieta, vyhýbání se tělesné námaze, vitamíny, (hepatoprotektiva)

(mrtvá)vakcína, uzdravení je téměř vždy, poté trvalá imunita

Hepatitida B

hepaDNAvirus, kruhová dsDNA, jeden kruh neuzavřen má reverzní transkriptázu, je to zároveň i RNA virus (má DNA i RNA)

přenos parenterální, sexuální, vertikální (je nejinfekčnější (10.000x více než HIV)) - je to nejčastější a nejzávažnější virové onemocnění na světě

vir aktivně přechází do hepatocytu přes albumin

lokalizace v hepatocytech, lymfocytech, lymfatické uzliny, slezina, kostní dřeň, pankreas, ledviny.

Dg:

• HBsAg (surface)- pozitivní v akutní fázi, v séru je již v inkubaní době, obvykle vymizí do 3 měsíců. poté se začnou tvořit Ig anti HBs, což ale neznačí úzdravu, pokud jsou dlouho pozitivní, tak značí chronicitu, pacient co nemá HBsAg nemá hepatitidu B
• IgM anti-HBc - pozitivní v akutní fázi i v chronicitě
• HBcAg (kapsida) - je na krevním pólu hepatocytu (není a nezjišťuje se tedy v séru)
• HBeAg (časný antigen, envelope) - značí probíhjající virovou replikaci, infekciozitu, v akutní fázi pozitivní kratší dobu než HBsAg, pokud déle, tak hrozí přechod do chronicity
• HBV DNA - nejcitlivější ukazatel replikace viru (PCR), je pozitivní při chronicitě
• Ig anti HBe - projev úzdravy pacienta

• • u akutní má HBsAg, může mít HBeAg, zásadní je, že má HBV DNA
  • chronická s aktivní replikacíHBV má ale to samé, laboratorně se to nepozná (vysoce infekční)
  • chronické s málo aktivní replikací HBV - nemívá HBeAg, má anti-HBe, nemá HBV DNA (málo infekční)
  • E minus varianta nemá HBeAg, může to být závažná vysoce infekční , pak se musí změřit koncetntrace HBV DNA v seru
  • významná koncentrace HBV DNA je 10.000 - 20.000 / ml (co je méně, to nevadí, člověk se nemusí léčit)

• ALT>AST obvykle do pětinásobku normy, ale může být i desetinásobně
• hyperbilirubinemie
• hyper IgG
• hypalbuminemie
• zvýšené INR

akutní hepatitida B

často (65%) je asyptomatická, 35% mírná akutní někdy s ikterem (tmavá moč, později acholická stolice, dyspepsie)

(fulminantní hepatitida při výrazné imunitní reakci, tam chronicita téměř nikdy nenastoupí)

fázi často předchází prodromální stadium - nechutenství, nauzea, dyspepsie, meteorismus, pachutě v ústech, artralgie (chřipkové příznaky na rozdíl od HAV nebývají)

v 95% uzdravení, v 5% přechod do chronicity

chronická hepatitida B - pokud po 6 měsících stále přítomny antigeny

asymptomatická až mírná chronická, častá fibróza a cirhóza

histopatologický nález se mění v souvislosti s vývojem imunitní reakce

1. fáze aktivní replikace - HBV se množí, kompletní viriony se uvolňují do krve, je nízká aktivita zánětu. V jádrech hepatocytů se objevuj HBcAg (antigen kapsidy), v krvi jsou HBsAg (povrchový antigen), HBeAg (časný antigen, v časné fázi proti němu nejsou protilátky), HBV-DNA (virus)

2. vytvoří se Anti-HBe Ig, zvyšují aktivitu nemoci, v krvi ubývají až mizí HBeAg, HBV-DNA

3. fáze integrace (latence) - HBV-DNA se integruje do genomů hepatocytů, v jádrech už nelze prokázat HBcAg. Syntetizovaný HBsAg se kumuluje v ER jako cytoplazmické matnicové inkluze barvitelné orceinem.

Dále: když se replikace dostatečně zabrzdí (při dobré imunitní reakci), fibróza se stabilizuje a nemoc má dobrou prognózu.

Když replikace pokračuje (slabá imunitní reakce), nemoc má vyšší aktivitu, fibróza se rozvíjí k cirhóze (5 - 10 let). Pozdní komplikací je hepatocelulární karcinom

existuje účinná vakcína (neživá, subjetková, purifikovaný HBsAg)

Terapie: lamivudin, interferon α

Indikace k léčbě - aktivní replikace u chronické HBV

• pegylovaný interferon alfa (je navázaná na polyetylenglykol PEG, depotizuje interferon na celý týden po jediné injekci) léčba trvá několik týdnů až půl roku, efekt v cca 50%, dojde k sérokonverzi HBe na anti-HBe antigen (sérokonverze na mírnou formu)
• lamivudin, p.o. když se podává 3 roky, tak efekt podobný jako u půlroční terapie interferonem.

snadno vzniká rezistence, proto se už moc lamivudin nepoužívá, méně rezistence je proti přípravku viread

Režimová opatření - hospitalizace (1 měsíc), důsledný klid na lůžku, "šetřící dieta" (nic smaženého, přepalovaného)

u těhotných se provádí rutinní testování na přítomnost HBV, při pozitivitě aktivní i pasivní imuizace novorozenců

v ČR incidence nízká, kolem 300 - 500 případů za rok

u zdravotnického personálu díky povinnému očkování je výskyt výjmečný

Hepatitida C

obalený RNA (flaviviridae)

přenos parenterálně (narkomani, hygienické potřeby), vzácně sexuální přenos, v 40% neznámý původ (dříve typicky při krevních transfúzích, hemofilici, dialyzovaní)

akutní - asymptomatický až mírný průběh, někdy s ikterem, bývá mírná steatóza, v 40 - 90% přechází do chronicity (záleží na věku, způsobu nákazy...)

chronická - (6 měsíců+) asymptomatická až mírná s pomalou progresí, mírná až středně těžká steatóza, Malloryho hyalin

mírný průběh, do cirhózy cca 20 let, zánět a nekróza jater, riziko hepatocelulárního karcinomu

(není žádný laboratorní parametr, který odlišuje akutní od chronické fáze)

polyprotein posttranslačně štěpen na 7 polypeptidů, množí se v hepatocytech a makrofázích

vzniká mnoho defektních částic + genetický drift -> 80% rozvoj v perzistentní chronickou formu -> proto neexistuje očkování

(mimořádá genetická variabilita, obrovská produkce viru)

Dg: vyloučení HAV, HBV

nestanovuje se žádný antigen

jen anti-HCV Ig - platí že ten kdo anti-HCV Ig nemá, nemá chronickou HCV (mohl by mít akutní co se laboratorně ještě neprojeví)(ELISA)

také možný průkaz HCV-RNA, jakékoliv množství považujeme za závažné (PCR)

• anti HCV+, HCV-RNA+ = nejčastěji nemocný s chronickou HCV, méně často akutní
• anti HCV+, HCV-RNA- = méně častý nález, status post akutní hepatitida C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o vyléčeného pacienta
• anti HCV-, HCV-RNA+ = většinou jde o imunosuprimovaného pacienta, produkce Ig je tlumena, nebo se jedná o časné stadium infekce

Terapie: pegylovaný (dlouhodobě působící) interferon α, ribavirin, 24 - 48 týdnů

očkování proti HAV, HBV

Hepatitida D

obalený cirkulární RNA virus (deltaviridae), jeho obal je tvořen HBs, má četné mutace

přenos parenterálně (jehly, krev), sexuálně vzácně

akutně - mírná až těžká forma

chronická - těžká s rychlým rozvojem cirhózy + hepatocelulární karcinom, HDAg+ inkluze v jádrech hepatocytů pouze u nakažených HBV -> vstup do hepatocytu a vytvoření nových částic HDV závisí na HBs, který je transportním obalem virionu

poté snižuje replikaci HBV

1. - koinfekce HBV a HDV - pokud se nakazí ve stejnou dobu oběma viry - většinou příznivý výsledek, jen u asi 2 - 7 % vzniká chronická infekce HBV a HDV

2. - superinfekce HDV ná chronickou infekce HBV - dojde k akutní exacerbaci chronické hepatitidy, s možností rychlé progrese do jaterní cirhózy nebo dekompenzace již existující cirhózy. V 10 - 20% dojde k fulminantní hepatitidě.

Dg:

jako první se objevují anti-HDV IgM a pokud nedojde k přechodi do chronicity, tak postupně mizí ze séra a jsou nahrazovány anti-HDV IgG

u chronické hepatitidy jsou přítomny i anti-HDV Ig i anti-HDV IgG

dále se dá prokázat HDAg, přítomný hlavně v akutní fázi hepatitidy

také průkaz HDV-RNA je časný a citlivý ukazatel akutní i chronické hepatitidy

Terapie:

cílem léčby je útlum replikace HDV, který je většinou spojen s normalizací ALT a histologickým zlepšením

příznivý vliv vysokých dávek interferonu alfa nebo standartních dávek pegylovaného IFN-alfa-2a po dobu jednoho roku

prevence spočívá v očkování proti HBV (nutné na ni myslet u cizinců

Hepatitida E

neobalený +ssRNA, ostnatý virus (hepevirus)

přenos fekálně-orální, i z matky na dítě (vysoká pravděpodobnost potratu)

inkubační doba je 2-8 týdnů

akutní (do chronicity nepřechází) mírný až středně těžký průběh (závažnější než HAV), je častý výrazný ikterus, ve velké většině uzdravení

velmi těžký průběh u těhotných u kterých dojde k selhání jater (mortalita více než 20%)

uplatnňují se IgG, jestli existuje následná imunita není jisté

terapie symptomatická

Autoimunitní hepatitidy

chronické, nehojící se záněty jater s hypergamaglobulinémií proti antigenům jater

rozdělují se na 2 typy

I typ častější: ANA, (aktin = ASMA, AAA, ANCA)

• ASMA - anti smooth muscle antibody (proti aktinu a myosinu)
• AAA - antibody to alpha actin
• ANA - antinuclear antibody

• SLA/LP - soluble liver antigen/liver pancreas

typ II: anti LKM (liver-kidney-microsom Ig)

• LKM1 - liver/kindney microsome type 1

+ zvýšená aktivita aminotransferáz

Převážně postihuje ženy.

Často se vyskytuje spolu s jinou autoimunitní nemocí (Revmatoidní artritida, thyroiditida, Sjogrenův syndrom, ulcerózní kolitida)

častý je středně až velmi těžký průběh s vysokou aktivitou zánětu a progresí k cirhóze, hojně se vyskytují plazmatické buňky

histologicky k nerozeznání od virových

terapie imunosupresí

prednison 40 - 60 mg/den, postupně se klesá na 10 mg/den a přidá se azathioprim

mají velkou tendenci k recidivám, u asi 80% pacientů remise

Herpesvirové hepatitidy

HSV a Herpes Zoster vyvolávají u novorozenců a imunokompromitovaných rozsáhlé splývající nekrózy jater s nevýraznou zánětlivou celulizací.

EBV vyvolá infekční mononukleózu - cytologicky abnormální lymfoidní buňky v sinusoidech jater, občasné apoptózy, dobrá prognóza.

CMV - může v játrech způsobit podobné změny jako EBV, mohou se objevit i kaseifikující granulomy. Intrahepatocytální inkluze, někdy vyvolává i nekrózy. U novorozenců je nejčastější příčinou neonatální hepatitidy (obrovské mnohojaderné hepatocyty, cholestáza a zánětlivý infiltrát).