Patologie glomerulů

Z KulanWiki

Verze z 7. 4. 2010, 21:23

Způsoby imunitního postižení glomerulů

účastní se na většině primárních glomerulonefrit a mnoha sekundárních

Ig s nebo bez komplementu, někdy se významně účastní i buněčně zprostředkovaná imunita

1. poškození důsledkem depozit komplexů antigen-Ig cirkulujících v krvi

2. poškození důsledkem in situ imunokomplexy (Ig reagující na antigeny v glomerulu)

Nefritidy způsobené cirkulujícími imunokomplexy

(typ III imunosensitivita)

antigeny jsou neglomerulárního původu, endogenní (SLE) nebo exogenní (streptokoky, HBV, plazmodia, treponemy)

imunokomplexy jsou zachyceny glomerulem, tam způsobují poškození (leukocyty, někdy s aktivací komplementu)

dochází k leukocytárnímu infiltrátu (exsudaci) do glomerulu a možné proliferaci buněk endotelu, mesangia a parietálnch epiteliálních buněk.

Na elektronovém mikroskopu jsou vidět imunokomplexy jako elektron denzní depozita na alespoň jedné z těchto lokací: (při imunoflorescenci Ig-Ig nebo Ig-komplement, jsou vidět jako granulární depozita)

• v mesangiu
• mezi endoteliálnímu buňkami a bazální membránou (subendoteliální depozita)
• mezi vnějším povrchem BM a podcyty (subepiteliální depozita)

Většinou dojde k rozkladu a fagocytóze (leukocyty, buňky mesangia) imunokomplexů, zánět pomine (post-strptokoková nebo jiná akutní infekční glomerulonefritida) pokud je však jejich přísun příliš velký a nebo dlouhodobý, může přejít do chronické formy

Glomerulonefritida způsobená in situ imunokomplexy

Ig mohou reagovat proti antigenům, které se usadí v glomerulech (membranózní nefropatie)

Ig reagují přímo proti antigenům v glomerulu - výsledné komplexy tedy nevznikají v cirkulaci, ale tvoří se až na místě

Typickým příkladem je Goodpasteurův sy

imunoflorescenční komplexy vytváří Lineární depozita (důležité pro diagnostiku)

DNA s afinitou k strukturám GBM, bakteriální produkty (endostreptosin), velké agregáty Ig v mesangiu

většinou granulární depozita na imunoflorescenci

Glomerulonefritidy způsobené buěčnou imunitou

sensitizované T-lymfocyty

může být tam, kde imunoflorescence neprokáže imunokomplexy nebo jejich výskyt neodpovídá závažnosti projevů

nemůže být však ani vyloučeno při prokázání imnuokomplexů

Mechanizmy imunního poškození glomerulů

hlavní cesta poškození je prostřednictvím aktivace komplementu (hlavně C5a) C5-C9 lytický komplex atakující membránu (poškozuje membrány a stimuluje mesangiální a epiteliální buňky k sekreci rozličných mediátorů buněčného poškození). Také zodpovědný za zvýšenou produkci TGF-β (stimulující syntézu EC matrix, ztlušťující GBM a ovlivňující její funkce). Komplement způsobuje také recruitment neutrofilů..

neutrofily vylučují proteázy poškozující GBM a vylučují také ROS (poškozují buňky) a ikosanoidy, které se uplatňují při snížení GFR. Makrofágy po aktivaci také vylučují různé biologicky aktivní molekuly.

destičky - ukládající se v glomerulu a uvolňující prostaglandiny a růstové faktory

Některé Ig jsou přímo toxické glomerulárním buňkám (může být tam, kde se nenašly žádné imnokomplexy)

fibrinové deriváty, které způsobují infiltraci leukocytů a proliferaci glomerulárních buňek, následkem intraglomerulární trombózy

Poškození podocytů

• Ig proti antigenů viscerálního epitelu
• toxiny
• některé cytokiny

morfologické změny podocytů, které zahrnuje oploštění výběžků, vakuolizace a odloučení buněk z GBM, (především alterace diafragmatické membrány mezi výběžky, např mutace nefrinu, nebo podocinu)

vše vedoucí k proteinurii

Ztráta nefronů

dostatečné poškození nefronů sníží GFR, vedoucí ke konečnému stádiu renálního selhání

proteinurie, glomeruloskleróza (především způsobeno adaptačními procesy zbylých, funkčních glomerulů - hypertrofie, projevuje se kapilární hypertenze)

ROZDĚLENÍ DLE KLINICKÉHO PRŮBĚHU

Akutní GN - od vzniku do selhání dny až týdny, nefritický syndrom

• Postinfekční streptokoková GN

Subakutní (rychle progredující) GN - rýdny až měsíce do selhání ledvin, klinicky často nenápadný průběh

• RPGN I - Goodpasteur
• RPGN III - Wegner /mikroskopická polyangitida

Chronická - roky do selhání ledvin, různá prognóza, terapeuticky ovlivnitelné

• IgA nefropatie
• IgM nefropatie = FSGS
• MCHD
• Difúzní membranózní GS
• membranoproliferativní GN

ROZDĚLENÍ PRIMÁRNÍCH GN DLE HISTOLOGICKÉHO NÁLEZU

Proliferativní: = zmnožení buněk glomerulu, většinou spojeno s hematurii

• endokapililární GN - maximum proliferace v lumen glomerulárních kapilár, jsou zpravidla obliterovány proliferujícími bb (postinfekční GN)
• mesangioproliferativní - maximálná proliferace v mesangiu, kde také nacházíme depozita Ig (IgA nefropatie)
• membranoproliferativní - proliferace mesangia + postižení stěn glomerulárních kapilár, podobné i u SLE
• extrakapilární GN - max proliferace v Bowmanově pouzdru, které je vyplněno proliferujícími buňkami, vně kapilárního trsu (RPGN)

Neproliferativní - buněčnost je normální, jsou narušeny GBM a podocyty, většinou spojeno s nefrotickým syndromem

• MCHD
• FSGS
• membranózní nefropatie

tyto 3 patří do idiopatického nefrotického syndromu

• DM GS
• mnohočetný myelom
• amyloidóza
• Lupus
• membranoprolifetativní GN (???)

Nefrotický syndrom

1. masivní proteinurie (denní ztráty nad 3,5 g)

2. hypoalbuminémie (hladiny albuminu v plazmě pod 30g/l)

3. hyperlipidémie + lipidurie (hypoalbuminémie zvýší celkový metabolismus jater, dochází ke zvýšené syntéze lipoproteinů v játrech, změněny mechanizmy cirkulace lipidů) - zvýšená náchylnost k aterogenezi

4. generalizovaný edém (vlivem hypoalbuminémie a retence vody a Na⁺, jako kompenzační mechanizmus ztráty plazmy z cév dochází ke zvýšené sekreci aldosteronu, což dohromady se sníženým GFR dále zhoršuje edém, často edém v obličeji a oční víčka)

5. hyperhydratace + hypovolémie (hyperviskozita, hyperfibrinogenemie, hypoprotisrážlivé faktory) na počátku je jen mírná nebo žádná azotemie, hematurie, nebo hypertense

6. tromboembolie - nerovnováha antikoagulačních faktorů - ztráty trombolytických faktorů - (Protein C, Protein S, antitrombin III) - může dojít k trombóze v. renalis nebo k embolizaci plic (prokoagulační faktory se produkují více kvůli zvýšenému metabolismu jater

7. v pokročilých fázích se ztrácejí další proteiny, IgG (náchylnost k infekcím, hlavně G+ (s. pneumoniae))

zásadní je zvýšení průstupu glomerulu, velká proteinurie je spojena s poklesem GF

není pokles renálních funkcí

u dospělých je nefrotický syndrom často projevem systémového onemocnění (DM, amyloidóza, SLE)

u dětí většinou způsobeno poškozením ledvin (oteklé dítě s bílkovinou v moči s normotensí, zpravidla nedojde k selhání ledvin představa o nezánětlivém onemocnění)

při nezvratitelném nefrotickém syndromu embolizace obou a. renalis a převod na dialýzu

MINIMAL CHANGE DISEASE - Nemoc minimálních změn (lipoidní nefróza)

neproliferativní promární GN

nejčastější (80%)příčinou nefrotického syndromu u dětí (potom nezřídké u branců) - temná etiologie

těžké dystrofické změny tubulů s pouze v elektronovém mikroskopu patrnými změnami glomerulů - difúzní zploštění a fúze podocytů

tenká membrána se pak nemá kde držet

ve světelném mikroskopu žádné morfologické změny buněk, v proximálních tubulech jsou depozita proteinů a lipidů, četné hyalinní válce, ve výstelce bývá různý stupeň hyalinního zkapénkovatění i těžká steatóza, která je následkem reabsorpce lipoproteinů pronikajících glomerulárním filtrem. V intersticiu jsou časté skupinky pěnitých buněk.

normotenze, dochází k selektivní proteinurii - pouze albumin, může být značná 20 - 60 g /den + výskyt tukových kapének v moči (mizí záporný náboj GBM)

dobrá prognóza, ani se nedělá biopsie, dobrá reakce na glukokortikoidní léčbu (ale časté relapsy, někteří pacienti závislí na steroidní léčbě)

FOKÁLNÍ A SEGMENTÁLNÍ GLOMERULOSKLERÓZA (a hyalinóza) - IgM nefropatie

chronické neproliferativní GN

léze charakterizované sklerózou postihující některé (více než 10) glomeruly (fokalita) a postihující pouze segmenty v postižených glomerulech

10x častěji postihuje muže, hlavně v nejproduktivnějším věku

primární FSGN (20 - 30% všech příčin nefrotického sy) (+ vyšší incidence hematurie, hypertenze, neselektivní proteinurie)

neznámá etiologie (někdy dědičná nebo vrozená forma (mutace cytoskeletu, nefrinu a jiných molekul podocytů))

část kapilárního trsu glomerulů se mění v acelulární sklerotický segment

Sklerotizace obvykle zaříná v hilové části kapilárního trsu juxtamedulárních glomerulů

• poškození - ztenčení až zničení podocytů, ostatní podocyty se snaží zakrýt díru, nedaří se
• depozita hyalinních mas v kapilárách glomerulů (hyalinóza), kde se zachytí proteiny a kapičky lipidů plazmy - obliterování kapilárních lumen v ložiscích kde se vyvíjí skleróza
• s postupem globální sklerózy glomerulů dochází k tubulární atrofii a intersiciální fibróze (obtížně rozpoznatelné od jiných forem chronického postižení glomerulů)
• sklerotický úsek pravidelně vytvoří adhezi k Bowmanovu pouzdru
• od segmentální příležitostně přechází ke kompletní skleróze (globální skleróza)
• v postižených glomerulech imunoflorescence často zobazuje nespecifický výskyt IgM a komplementu v místech hyalinózy
• sklerotizovaný glomerulus bývá PAS+

kolabující glomerulopatie - morfologická varianta, kdy je hyperplazie podocytů a kolaps glomerulu

tip leasion - jeden podtyp, skleróza jen bodově v jedné části glomerulu

sekundární jev

• při jiných formách glomerulonefrózy (IgA nefropatie)
• maladaptace po ztrátě nefronů
• ve spojitosti s infekcí HIV, užívání heroinu (HIV nefropatie, heroinová nefropatie)

(primární a sekundární mají shodný histologický, ale jiný klinický obraz a jinou terapii)

není terapie, nízká odpověď na léčbu kortikosteroidy i na imunosupresi, alespoň renoprotektiva

po transplantaci riziko relapsu e štěpu

MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE (AKA membranózní glomerulonefritida, epimembranózní nefropatie, difúzní membranózní glomerulonefritida)

neproliferativní chronické onemocnění, pomalu progredující (nejčastěji mezi 30 a 50 lety)

nástup je charakterizován rozvojem nefrotického syndromu, většinou bez předcházejícího onemocnění (nejčastější příčina nefrotického syndromu dospělých)

neselektivní proteinurie (i globuliny)

• v 85% idiopatická primární forma
• sekundární forma v 15%, někdy paraneoplastické projevy
• infekce (HBV, syfilis, schistosomiáza, malárie) - asi u 20% pacientů je součástí komplikací infekční onemocnění
• maligní tumory (karcinom plic, karcinom tlustého střeva, maligní melanom)
• SLE a další autoimunitní choroby
• vystavení anorganických solí (zlato, rtuť)
• léky (penicilin, kaptopril, NSA)

je to forma chronické autoimunitní nefritidy s imunokomplexy

absence neutrofilů, monocytů i destiček = není to zánětlivá reakce v glomerulech ani intersticiu, ani v mesangiu nejsou velké změny

uniformní přítomnost komplementu (C5b-C9) je pravděpodobně příčinou postižení GBM - MAC - membrány atakující komplex poškozuje podocyty, vede k aktivaci buněk mesangia a podocytů, vedoucí k ucolnění proteáz a ROS, které poškozují stěny kapilár

• difúzní lobální postižení glomerulů
• difúzní ztluštění GBM ke konci vedoucí až ke glomeruloskleróze, nejdříve ale patrné vůbec není
• subepiteliální ( = epimembranózní - kolem kapilární kličky) granulární depozita IgG a C3 oddělená od sebe výčnělky GBM ("spike and dome" pattern) (trichromem nebo stříbřením)
• s postupujícím onemocněním jsou tyto subepiteliální depozita obemknuty a zavzaty do BGM (časem mohou být zmetabolizovány, zanechávající díry v GBM)
• ztenčení výběžků podocytů
• v pokročilých stádiách je difúzní ztluštění kapilární stěny

často úspěšná odpověď na kortikosteroidní terapii

třetina pacientů stabilizovaná, třetina má proteinurii stabilní bez progrese, třetina má progresivní proteinurii

MEMBRANOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA (MPGN) (AKA difúzní mesangiokapilární glomerulonefritida, lobulární glomerulonefritida, hypokomplementemická glomerulonefritida)

projevuje se většinou nefrotickým syndromem

někdy jen mírná hematurie nebo proteinurie

celkem špatná prognóza, je to nejčastější typ sekundární glomerulopatie, chronixké

celkem vzácne, při spojení s HCV má příznivou prognózu, pokud se daří kontrolovat základní onemocnění

(rozsáhlé spektrum dalších příčin včetně infekce (HBV, HIV), SLE, kryoglobulinémie, nádory)

MPGN I - (a III) častější (80%) typ, příčinou jsou cirkulující imunokomplexy (sérová nemoc), také ve spojení s HBV a HCV, SLE, infikovanými atrio-ventrikulárními shunty, extrarenální infekce s persistentní nebo epizodickou antigenémie

• ztluštěná GBM, rozdělená ve dvě části, mezi které se vmezeřují mesangiální interpozice (viditelné na PAS, trichromu a při stříbření) což je reakce na granulární depozita zformováním a obklopením depozit touto vnitřní, druhou BM, která vytváří dvojkonturu GMB
• subendotelová elektrondenzní granulární depozita C3 a IgG
• zvýšená proliferace mesangiálních a endoteliálních buněk, infiltrace leukocyty, zmnožení matrix
• proliferace a zvětšení mesangia a celých glomerulů vede ke zvýraznění lobularity trsů (lobulární glomerulonefritida)
• rozdíl mezi I a III je že u typu III jsou ložiska subendoteliálně i subepiteliálně, někdy dokonce oboje depozita splývají a prostupujá skrz lamina densa

obvykle u starších dětí a mladých dospělých s širokou variabilitou klinických příznaků od nefrotického syndromu, proteinurii s otoky a s hematurií až po akutní ledvinové selhání

MPGN II - DDD - Nemoc denzních depozit,

extrémně elektrondenzní (tmavé) stužkovité struktury laminy densa a subepiteliálního prostoru GBM - intramembranózně, C3 přítomno v nepravidelném segmentálně lineární cirkulárním uspořádáním agregátů (mesangiální prstence)

mesangiální proliferace a tím i lobulace trsů není tak výrazná

ložiska mohou být lineární i granulární

pravděpodobně kvůli excesivní aktivaci komplementu, častý u příjemců trnsplantovaných ledvin, ale obecně velmi vzácný, spíše u mladých žen

hypokomplementémie C3 způsobená velkou konzumpcí C3 a jeho sníženou syntézou játry

někteří pacienti mají autoprotilátky proti C3 konvertáze = C3 nefritický faktor, který vede ke stabilizaci enzymu a následné nekontrolovanému štěpení C3 a aktivaci alternativní komplementové cestě

Faktor H - protein regulující komplement, mutace v jeho genu, autoprotilátky proti faktoru H, jiná stavba C3, to vše také vede k excesivní aktivaci komplementu

Nefritický syndrom

1. Hematurie většinou makroskopicky patrná s dysmorfickými ERY a válci v moči (způsobená zánětem a porušenou GBM)

2. oligurie a azotemie alespoň nějaký stupeň

3. Hypertense hypervolemická - (poškození stromatu naruší RAAS, v důsledku snížené propustnosti glomerulu a retence sodíku a vody) Mohou vzniknout otoky

(4. proteinurie kolem 1g /24 hodi)

většinou náhlý nástup (většinou zánět - vede k otoku glomerulu, infiltraci a zvýšené propistnosti pro bílkoviny, otok filtrační membrány brání normální filtraci)

(dříve se myslelo, že nefritický je způsoben zánětlivě a nefrotické je nezánětlivé - oteklé dítě s krví v moči a hypertenzí, tam nakonec rychle došlo k selhání ledvin)

pokud přítomna proteinurie a edém, tak méně závažný než u nefrotického syndromu

poškození způsobující nefritický syndrom mají společnou proliferaci buněk glomerulů doprovázenou leukoytotickým infiltrátem

spojováno s expanzí mesangia a zmenšením prostoru lumen kapilírních kliček trsů

tato zánětlivá reakce poškozuje cévní stěny kliček glomerulů, umožňující únik ERY do moči a indukují gemodynamické změny, které vedou ke snížení GFR (takže ztráty proteinů nejsou tak velké)

Snížený GFR se projeví oligurií, retencí tekutin a azotemií

Hypertenze je pravděpodobně následek jak retence tekutin, tak následkem zvýšeného uvolňování reninu z ischemických ledvin

Akutní nefritický syndrom může výt způsoben systémovými postiženími (SLE) nebo může být následkem primárního glomerulárního postižení

Tento typ mesangiální a současně endokapilární proliferace může být doprovázen extrakapilární proliferací, tj. tvorbou srpků. Epitelové srpky znamenají floridní aktivní lézi. Se stávajícím se stářím se srpky stávají fibroepitelové až fibrózní. (Fibrózní srpek je jizva, to znamená ireverzibilní poškození)

AKUTNÍ POSTINFEKČNÍ GLOMERULONEFRITIDA (poststreptokoková) (AKA akutní difúzní endokapilární proliferativní glomerulonefritida, akutní proliferativní exsudativní GN, difúzní intrakapilární GN

typicky způsobena glomerulárními depozity imunokomplexů vedoucích k difúzní proliferaci a otoku glomerulárních buněk a časté infiltraci neutrofily. Prvotní antigen může být exogenní (streptokokový protein) nebo endogenní.

akutní endokapilární proliferace s maximem prolierace v lumenech glomerulárních kapilár (kapiláry zpravidla obliterovány proliferujícími buňkami)

typické projevy imunokomplexového postižení - hypokomplementie C3, granulární depozita IgG a komplementu na GBM

Klasická poststreptokoková glomerulonefróza se vyvine u dětí 1 - 4 týdny po zotavení z infekce (nazofaryngeální nebo kožní infekce)

Nevolnost, unavenost, periorbitální edémy, zvýšená teplota, nefritický syndrom (většinou mírná až střední azotemie, oligurie a hypertense)

může být bolest (tapottement +)

okem patrná hematurie (spíše nahnědlá než červená)

sérové titry ASLO jsou zvýšené

u dětí se většinou samo spraví (IK se odplaví, pacient se uzdraví), někdy se však vyvine chronická forma v důsledku vážného postižení se srpky nebo sekundárním jizvením

u dospělých se u 15 - 50% vyvine koncové stádium renálního postižení během pár let (u dospělých je často jediným symptomem výrazná hypertenze)

těžká hypertenze, selhání ledvin do dnů až týdnů, dříve časté, dnes už ne

• uniformně zvýšená celularita difúzně (ve všech) glomerulech. To je způsobeno proliferací a otokem intrakapilárně a mesangiálních buněk ( více než 5 buněk) a neutrofilovým a monocytárním infiltrátem. - glomeruly jsou tedy nápadně zvětšené, zcela vyplňující prostor Bowmanova pouzdra
• někdy patrna nekróza stěn kapilár, někdy mohou být okludovány zduřelými endoteliemi a zánětlivými elementy a proliferujícími buňkami mesangia
• prokrvení kapilár je následkem zduření endotelií silně snížené, nacházíme ERY v četných kanálcích, zejména ve dřeni
• někdy přítomny srpky (jako reakce na průnik fibrinogenu do močového prostoru)
• objemná subepitelová hrudkovitá depozita imunokomplexů (humps)
• granulární depozita IgG a C3 ve stěnách kapilár a v mesangiu

• u osob zemřelých v prvních týdnech nemoci byly ledviny zduřelé a bledé
• povrch s rozšířenou a prosáklou kůrou prostoupenou drobnými blešnicovými hemoragiemi

(Kromě streptokoků má podobný mechanizmus infekce stafylokoky, pneumokoky, příúšnice, spalničky, neštovice, HBV, HCV)

IgA NEFROPATIE (Bergerova nemoc)

chronická mesangioproliferativní GN

jedna z nejčastějších příčin rekurentní mikro nebo makroskopické hematurie a je to jedna z nejčastějších glomerulárních nemocí sama o sobě

většinou postihuje starší děti a mladé dospělé, prvními projevy je makroskopicky patrná hematurie 1 - 2 dny po nespecifické infekci respiračního, GIT nebo urinárního traktu. Typicky trvá hematurie několik dnů a potom ustane, ale po pár měsících se vždy vrátí. Je často spojená s bolestí v bedrech.

30 - 40% má jen mikroskopickou hematurii, s nebo bez proteinurie

5 - 10% rozvine typický akutní nefritický syndrom - teatrální pčíznaky mají lepší prognózu (slabší příznaky mají slabší prognózu)

po odeznění horečky je moč opět normální

Příčinou jsou depozita IgA v mesangiu (podobně jako Henoch-Schönlein purpura, ale ta je systémová)

sIgA jsou prvotní ochrana na slinici, při jejich patologické funkci (špatný přesmyk, genetické vlivy ) se při (respirační) infekci patologicky nereguluje jejich tvorba, pořád se tvoří

Nenormální IgA produkce v dřeni a snížená clearance (abnormální glykosylace), hladiny v séru jsou zvýšené (spousta nefunkčního "smetí")

depozici IgA do mesangia, kde aktivují alternativní cestu komplementu, vedoucí k glomerulárnímu postižení

častější u celiaků a při postižení jater (defektní hepatobiliární clearance IgA komplexů) - sekundární IgA nefropatie

• typicky glomeruly vykazují proliferaci mesangia různého stupně (víc než 5 buněk mesangia)a segmentální zánět
• imunoflorescencí viditelná elektron denzní difúzní granulární depozita IgA v mesangiu, mohou se rozšířit až do subendoteliálních oblastí stěn okolních kapilár, výsledný velmi charakterisktický obraz připomíná rozvětvené keříky (takže nelemuje kapilární kličky)
• většinou jsou v lumen tubůlů ERY
• při větší hypercelularitě může obraz odpovídat mesangiálně proliferativní GN
• mohou být přítomny drobné extrakapilární srpky s adhezemi a se ztluštěním Bowmanova pouzdra
• při delší anamnéze i sklerotické glomeruly
• není zánětlivý infiltrát ani rozšíření GBM

terapie: léčba proteinurie, cyklofosfamid, kortikoidy

HENOCH-SCHÖNLEIN PURPURA (= anafylaktoidní purpura, purpura rheumatica)

nemusí vždy postihovat ledviny, obvykle předcházejí kožní vaskulitické projevy, které jsou následovány GIT symptomatologií a doprovázeny artralgiemi nebo artritidami (= kůže + GIT + klouby)(jde o vaskulitidu s dominujícími IgA depozity, která postihuje kapiláry, arterioly a venuly)

histologicky vypadá podobně jako IgA-GN, ale je více fokální a výrazně segmentální (na rozdíl od spíše difúzní Bergerovy choroby). Rozdíly mezi postiženými a nepostiženými glomeruly jsou obvykle velmi markantní, někdy se až tvoří srpky.

je to převážně dětské onemocnění

Dg nezbytné je imunoflorescenční vyšetření a provedení sérologie ANCA

prognóza je málo ovlivnitelná léčbou

DĚDIČNÁ NEFRITIDA - ALPORTŮV SYNDROM (= syndrom tenkých bazálních membrán)

nefritis + oboustranná získaná nervová hluchota a rozličné postižení očí (dislokace čočky, katarakta, korneální dystrofie, obsahují kolagen IV)

kolagen IV GBM je tvořen α3, α4 a α5 heterotrimery, zásadní pro normální funkci čočky, kochley a glomerulů, mutace kterékoliv ze složek heterotrimerů se manifestuje Alportovým syndromem

Nedojde k vytvoření tripletu α_{3, 4, 5} - glomerulární membrána si uchovává složení z doby časného embryonálního vývoje

(náchylnější k proteolýze, což je podkladem postupně se vyvíjejících morfologických změn, rozvláknění GBM a kombinace rozšířených a zúžených úseků

většinou vázáno na chromozom X (muži postiženi častěji)

• s věkem přibívající sekundární skleróza glomerulů, vaskulární skleróza, tubulární atrofie, intersticiální fibróza
• někdy intersticiální buňky mají pěnovitý vzhled (vlivem akumulace lipidů a mukopolysacharidů) - pěnité buňky
• klasický Alportův syndrom je charakterizován hematurií a postupným rozvojem renálního selhání s progredující proteinurií

transplantace nebo hemodialýza

RPGN

(AKA Srpkovitá GN, Difúzně extrakapilárně proliferující GN, Nekrotizující a srpkovitá GN)

(akutní proliferativní extrakapilární GN) charakterizovaný rychlou (během pár dní) a postupnou ztrátou renálních funkcí s prvky nefritického syndromu, často s těžkou oligurií a končící smrtí na následky renálního selhání během týdnů až měsíců.

Proteinurie se může objevit, někdy až k nefrotickým hladinám

při anurii nutná transplantace nebo dialýza

prognóza je závislá na počtu srpků

Histologický obraz je typický nálezem srpků. Ty jsou produkovány čístečně proliferací parietálních epiteliálních buněk Bowmanova pouzdra jako odpověď na poškození, částečně infiltrací monocyty a makrofágy.

Většinou imunitní mechanizmy jsou zásadní v rozvoji srpkovité glomerulonefritidy, rozdělení na základě imunologického nálezu

RPGN s Ig proti GBM (typ I) - Goodpasteur syndrom

vážné poškození glomerulů se srpky

lineární depozita IgG a někdy i C3 na GBM

v membráně glomerulů typicky se Ig váží α-3 kolagenu IV

někdy zkřížená reaktivita mezi antigeny plicních alveolů, vedoucí k současnému postižení plic a ledvin. pokud se týká pouze ledvin, tak je idiopatický

nález Ig proti GBM v séru je diagnosticky významný

ledviny jsou zvětšené a bledé, často s petechiemi

v glomerulech jsou segmentální nekrózy a porušení GBM

objevují se srpky - jako odpověď na exsudaci proteinů (i fibrin) z porušené GBM se zvyšuje proliferace parietálních epiteliálních buněk, vyplňují Bowmanovo pouzdro, tvar srpku. Také složeny z makrofágů

srpky nakonec ucpou Bowmanovo pouzdro a utlačí glomerulus

PAS barvením

sice pouze asi 1% všech glomerulonefritid

Daří se zvládat odstraňováním Ig z krve plazmaferezou, ale úmrtnost je vysoká. Plíce jsou při pitvě těžké, prokrvácené, mikroskopicky vidíme kromě čerstvých hemoragií i množství siderofágů a ložiska karnifikace.

RPGN s imunokomplexy (typ II)

může být komplikací kterékoli imunokomplexové nefritidy (poststreptokoková, SLE, IgA nefropatie, Henoch Schonlein purpura)

imunoflorescencí zřetelné granulární barvení GBM a/nebo mesangia

nedá se pomoct plazmaferézou

segmentální nekrózy, poškození GBM s následnou tvorbou srpků

na rozdíl od předchozího, segmenty glomerulů bez poškození vykazují znaky imunokomplexové glomerulonefritidy (difúzní proliferaci a leukocytovou exsudaci u postinfekční GN a u SLE. U IgA nefropatie a u Henoch-Schonlein purpury je mesangiální proliferace).

Pauci-imunní srpkovitá glomerulonefritida (typ III) AKA ANCA pozitivní GN

jsou nejčastější RPGN u dospělých

nejsou ani Ig ani významné imunokomplexy

většinou mají ANCA v séru, což hraje roli v některých vaskulitidách

typ III CrGN je složkou systémové vaskulitidy (mikroskopická polyangiopatie, Wegnerova granulomatóza)

často je ale vázaná pouze na ledviny - idiopatická

segmentální nekrózy glomerulů

GBM je poškozena s následnou tvorbou srpků

nepostižené segmenty glomerulů vypadají normálně bez proliferace, nebo bez přítomnosti zánětlivých buněk

nejsou žádné nálezy imunoflorescencí, žádná depozita v elektronovém mikroskopu

Chronická glomerulonefritida

konečné stádium ledvinných postižení, vedoucí k ledvinnému selhání

asi 30 - 50% pacientů indikovaných k transplantaci nebo dialýze mají dg chronické glomerulonefritidy

většinou je objeveno až příliš pozdě, po nástupu renální insuficience

často jsou první příznaky proteinurie, velmi často značnáhypertenze nebo azotemie při rutinní kontrole

někdy střídavé epizody nefrotického nebo nefritického syndromu

někdy pacienta přivede k lékaři edém

s postupnou obliterací glomerulů ztráty proteinů se snižují a nefrotický syndrom je méně závažný

makroskopická hematurie nebývá patrná v této fázi

• ledviny jsou zmenšené, červeno-hnědé s výrazně granulovaným povrchen
• pokročilé jizvení glomerulů, někde až do úplné glomerulosklerózy - malé a střední arterie mají ztluštělou stěnu, zúžený průsvit
• obliterace glomerulů značí konec
• také je znatelná intersticiální fibróza, spojená s atrofií a vyřazením tubulů
• v fibrózním intersticiu jsou často lymfocytické infiltráty
• proliferace mesangiálních buněk a expanze glomerulární matrix

jak poškození pokračuje, je obtížné říct, zda primární původ byl glomerulární, tubulární, vaskulární nebo intersticiální

Ani se už nedělá biopsie, protože nepřinese informace, které by mohly přispět k terapeutickému ovlivňení stavu, navíc by hrozilo riziko krvácení

špatná prognóza