Patologie glomerulů
Z KulanWiki
(→Nefritický syndrom) |
(→Nefritický syndrom) |
||
| Řádka 408: | Řádka 408: | ||
| - | + | ||
Verze z 30. 10. 2011, 14:01
Obsah |
Způsoby imunitního postižení glomerulů
účastní se na většině primárních glomerulonefrit a mnoha sekundárních
Ig s nebo bez komplementu, někdy se významně účastní i buněčně zprostředkovaná imunita
1. poškození důsledkem depozit komplexů antigen-Ig cirkulujících v krvi
2. poškození důsledkem in situ imunokomplexy (Ig reagující na antigeny v glomerulu)
Nefritidy způsobené cirkulujícími imunokomplexy
(typ III imunosensitivita)
antigeny jsou neglomerulárního původu, endogenní (SLE) nebo exogenní (streptokoky, HBV, plazmodia, treponemy)
imunokomplexy jsou zachyceny glomerulem, tam způsobují poškození (leukocyty, někdy s aktivací komplementu)
dochází k leukocytárnímu infiltrátu (exsudaci) do glomerulu a možné proliferaci buněk endotelu, mesangia a parietálnch epiteliálních buněk.
Velikost imunokomplexů je střední (ty menší projdou volně do moči, ty větší se nedostanou skrz kapiláru)
Na elektronovém mikroskopu jsou vidět imunokomplexy jako elektron denzní depozita na alespoň jedné z těchto lokací: (při imunoflorescenci Ig-Ig nebo Ig-komplement, jsou vidět jako granulární depozita)
- v mesangiu
- mezi endoteliálnímu buňkami a bazální membránou (subendoteliální depozita)
- mezi vnějším povrchem BM a podcyty (subepiteliální depozita)
Většinou dojde k rozkladu a fagocytóze (leukocyty, buňky mesangia) imunokomplexů, zánět pomine (post-strptokoková nebo jiná akutní infekční glomerulonefritida) pokud je však jejich přísun příliš velký a nebo dlouhodobý, může přejít do chronické formy
Glomerulonefritida způsobená in situ imunokomplexy
Ig mohou reagovat proti antigenům, které se usadí v glomerulech (membranózní nefropatie)
Ig reagují přímo proti antigenům v glomerulu - výsledné komplexy tedy nevznikají v cirkulaci, ale tvoří se až na místě
Typickým příkladem je Goodpasteurův sy
imunoflorescenční komplexy vytváří Lineární depozita (důležité pro diagnostiku)
DNA s afinitou k strukturám GBM, bakteriální produkty (endostreptosin), velké agregáty Ig v mesangiu
většinou granulární depozita na imunoflorescenci
Glomerulonefritidy způsobené buěčnou imunitou
sensitizované T-lymfocyty
může být tam, kde imunoflorescence neprokáže imunokomplexy nebo jejich výskyt neodpovídá závažnosti projevů
nemůže být však ani vyloučeno při prokázání imunokomplexů
Mechanizmy imunního poškození glomerulů
hlavní cesta poškození je prostřednictvím aktivace komplementu (hlavně C5a) C5-C9 lytický komplex atakující membránu (poškozuje membrány a stimuluje mesangiální a epiteliální buňky k sekreci rozličných mediátorů buněčného poškození). Také zodpovědný za zvýšenou produkci TGF-β (stimulující syntézu EC matrix, ztlušťující GBM a ovlivňující její funkce). Komplement způsobuje také recruitment neutrofilů..
neutrofily vylučují proteázy poškozující GBM a vylučují také ROS (poškozují buňky) a ikosanoidy, které se uplatňují při snížení GFR. Makrofágy po aktivaci také vylučují různé biologicky aktivní molekuly.
destičky - ukládající se v glomerulu a uvolňující prostaglandiny a růstové faktory
Některé Ig jsou přímo toxické glomerulárním buňkám (může být tam, kde se nenašly žádné imnokomplexy)
fibrinové deriváty, které způsobují infiltraci leukocytů a proliferaci glomerulárních buňek, následkem intraglomerulární trombózy
Poškození podocytů
- Ig proti antigenů viscerálního epitelu
- toxiny
- některé cytokiny
morfologické změny podocytů, které zahrnuje oploštění výběžků, vakuolizace a odloučení buněk z GBM, (především alterace diafragmatické membrány mezi výběžky, např mutace nefrinu, nebo podocinu)
vše vedoucí k proteinurii
Ztráta nefronů
dostatečné poškození nefronů sníží GFR, vedoucí ke konečnému stádiu renálního selhání
proteinurie, glomeruloskleróza (především způsobeno adaptačními procesy zbylých, funkčních glomerulů - hypertrofie, projevuje se kapilární hypertenze)
ROZDĚLENÍ DLE KLINICKÉHO PRŮBĚHU
Akutní GN - od vzniku do selhání dny až týdny, nefritický syndrom
- Postinfekční streptokoková GN
Subakutní (rychle progredující) GN - rýdny až měsíce do selhání ledvin, klinicky často nenápadný průběh
- RPGN I - Goodpasteur
- RPGN III - Wegner /mikroskopická polyangitida
Chronická - roky do selhání ledvin, různá prognóza, terapeuticky obtížně ovlivnitelné
- IgA nefropatie
- IgM nefropatie = FSGS
- MCD
- Difúzní membranózní GS
- membranoproliferativní GN
ROZDĚLENÍ PRIMÁRNÍCH GN DLE HISTOLOGICKÉHO NÁLEZU
Proliferativní: = zmnožení buněk glomerulu, vždy spojeno s hematurii (i když některé mají jen neúplně vyjádřený nefritický syndrom
- endokapililární GN - maximum proliferace v lumen glomerulárních kapilár, jsou zpravidla obliterovány proliferujícími bb (postinfekční GN)
- mesangioproliferativní - maximálná proliferace v mesangiu, kde také nacházíme depozita Ig (IgA nefropatie)
- membranoproliferativní - proliferace mesangia + postižení stěn glomerulárních kapilár, podobné i u SLE
- extrakapilární GN - max proliferace v Bowmanově pouzdru, které je vyplněno proliferujícími buňkami, vně kapilárního trsu (RPGN)
Neproliferativní - buněčnost je normální, jsou narušeny GBM a podocyty, většinou spojeno s nefrotickým syndromem
- MCD
- FSGS
- membranózní nefropatie
(tyto 3 patří do idiopatického nefrotického syndromu)
- DM GS
- amyloidóza
- mnohočetný myelom
- SLE
- hypertenze
Nefrotický syndrom
1. masivní proteinurie (denní ztráty nad 3,5 g)
2. hypoalbuminémie (hladiny albuminu v plazmě pod 30g/l)
3. hyperlipidémie + lipidurie (hypoalbuminémie zvýší celkový metabolismus jater, dochází ke zvýšené syntéze lipoproteinů v játrech, změněny mechanizmy cirkulace lipidů) - zvýšená náchylnost k aterogenezi
4. generalizovaný edém (vlivem hypoalbuminémie a retence vody a Na+, jako kompenzační mechanizmus ztráty plazmy z cév dochází ke zvýšené sekreci aldosteronu, což dohromady se sníženým GFR dále zhoršuje edém, často edém v obličeji a očních víčkách)
5. hyperhydratace + hypovolémie
na počátku je jen mírná nebo žádná azotemie, hematurie, nebo hypertense
6. tromboembolie - nerovnováha antikoagulačních faktorů - (hyperviskozita, hyperfibrinogenemie) ztráty trombolytických faktorů - (Protein C, Protein S, antitrombin III) - může dojít k trombóze v. renalis nebo k embolizaci plic (prokoagulační faktory se produkují více kvůli zvýšenému metabolismu jater
7. v pokročilých fázích se ztrácejí další proteiny, IgG (náchylnost k infekcím, hlavně G+ (s. pneumoniae))
zásadní je zvýšení průstupu glomerulu, velká proteinurie je spojena s poklesem GF
není pokles renálních funkcí
u dospělých je nefrotický syndrom často projevem systémového onemocnění (DM, amyloidóza, SLE)
u dětí většinou způsobeno poškozením ledvin (oteklé dítě s bílkovinou v moči s normotensí, zpravidla nedojde k selhání ledvin představa o nezánětlivém onemocnění)
terapie:
- otoků - restrikce sodíku v dietě, klid na lůžku, diuretika (přednostně kličková), albumin se nedoporučuje, ev. ACE-inhibitory, antagonisté angiotensinu (+ NSA, cyklospoirn)
- tromboembolické komplikace - časná mobilizace, prevence a terapie infekce, uvážlivé užití diuretik a prevence dehydratace, heparin, warfarin
- hyperlipidemie - statiny, zejména u pacientů kteří již jsu ohroženi zvýšeným rizikem KVO
- při nezvratitelném nefrotickém syndromu embolizace obou a. renalis a převod na dialýzu
MINIMAL CHANGE DISEASE - Nemoc minimálních změn (lipoidní nefróza)
neproliferativní promární GN
nejčastější (80%)příčinou nefrotického syndromu u dětí (potom nezřídké u branců) - temná etiologie, u dospělých často doprovází užívání NSA nebo lymfoproliferativní choroby (Hodgkin)
těžké dystrofické změny tubulů s pouze v elektronovém mikroskopu patrnými změnami glomerulů - difúzní zploštění a fúze podocytů
tenká membrána se pak nemá kde držet
ve světelném mikroskopu žádné morfologické změny buněk, v proximálních tubulech jsou depozita proteinů a lipidů, četné hyalinní válce, ve výstelce bývá různý stupeň hyalinního zkapénkovatění i těžká steatóza, která je následkem reabsorpce lipoproteinů pronikajících glomerulárním filtrem. V intersticiu jsou časté skupinky pěnitých buněk.
normotenze, dochází k selektivní proteinurii - pouze albumin, může být značná 20 - 60 g /den + výskyt tukových kapének v moči (mizí záporný náboj GBM)
dobrá prognóza, ani se nedělá biopsie, dobrá reakce na glukokortikoidní léčbu + cyklofosfamid/cyklosporin(ale časté relapsy, někteří pacienti závislí na steroidní léčbě)
u kortikorezistentních je cyklofosfamid/cyklosporin často málo účinný a léčí se jen symptomaticky (ACE-I, statiny...)
FOKÁLNÍ A SEGMENTÁLNÍ GLOMERULOSKLERÓZA (a hyalinóza) - IgM nefropatie
chronické neproliferativní GN
léze charakterizované sklerózou postihující některé (více než 10) glomeruly (fokalita) a postihující pouze segmenty v postižených glomerulech
10x častěji postihuje muže, hlavně v nejproduktivnějším věku
primární FSGN (20 - 30% všech příčin nefrotického sy) (+ vyšší incidence hematurie, hypertenze, neselektivní proteinurie)
neznámá etiologie (někdy dědičná nebo vrozená forma (mutace cytoskeletu, nefrinu a jiných molekul podocytů) obecně mechanizmus reakce na ztrátu jiných nefronů)
část kapilárního trsu glomerulů se mění v acelulární sklerotický segment
Sklerotizace obvykle začíná v hilové části kapilárního trsu juxtamedulárních glomerulů
- poškození - ztenčení až zničení podocytů, ostatní podocyty se snaží zakrýt díru, nedaří se
- depozita hyalinních mas v kapilárách glomerulů (hyalinóza), kde se zachytí proteiny a kapičky lipidů plazmy - obliterování kapilárních lumen v ložiscích kde se vyvíjí skleróza
- od segmentální příležitostně přechází ke kompletní skleróze (globální skleróza)
- expanze mesangia
- s postupem globální sklerózy glomerulů dochází k tubulární atrofii a intersiciální fibróze (obtížně rozpoznatelné od jiných forem chronického postižení glomerulů)
- sklerotický úsek pravidelně vytvoří adhezi k Bowmanovu pouzdru
- v postižených glomerulech imunoflorescence často zobazuje nespecifický výskyt IgM a komplementu v místech hyalinózy
- sklerotizovaný glomerulus bývá PAS+
kolabující glomerulopatie - morfologická varianta, kdy je hyperplazie podocytů a kolaps glomerulu
tip leasion - jeden podtyp, skleróza jen bodově v jedné části glomerulu
sekundární jev
- při jiných formách glomerulonefrózy (IgA nefropatie)
- maladaptace po ztrátě nefronů
- ve spojitosti s infekcí HIV, užívání heroinu (HIV nefropatie, heroinová nefropatie)
(primární a sekundární mají shodný histologický, ale jiný klinický obraz a jinou terapii)
kortikosteroidy, cyklosporin
po transplantaci riziko relapsu ve štěpu (25%)
MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE (AKA membranózní glomerulonefritida, epimembranózní nefropatie, difúzní membranózní glomerulonefritida)
neproliferativní chronické autoimunitní onemocnění s imunokomplexy, pomalu progredující (nejčastěji mezi 30 a 50 lety)
nástup je charakterizován rozvojem nefrotického syndromu, většinou bez předcházejícího onemocnění (nejčastější příčina nefrotického syndromu dospělých)
- v 85% idiopatická primární forma
- sekundární forma v 15%, někdy paraneoplastické projevy
- infekce (HBV, syfilis, schistosomiáza, malárie) - asi u 20% pacientů je součástí komplikací infekční onemocnění
- maligní tumory (karcinom plic, karcinom tlustého střeva, maligní melanom)
- SLE a další autoimunitní choroby
- vystavení anorganických solí (zlato, rtuť)
- léky (penicilin, kaptopril, NSA)
absence neutrofilů, monocytů i destiček = není to zánětlivá reakce v glomerulech ani intersticiu, ani v mesangiu nejsou velké změny
uniformní přítomnost komplementu (C5b-C9) je pravděpodobně příčinou postižení GBM - MAC - membrány atakující komplex poškozuje podocyty, vede k aktivaci buněk mesangia a podocytů, vedoucí k uvolnění proteáz a ROS, které poškozují stěny kapilár
- difúzní lobální postižení glomerulů
- difúzní ztluštění GBM ke konci vedoucí až ke glomeruloskleróze, nejdříve ale patrné vůbec není
- subepiteliální ( = epimembranózní - kolem kapilární kličky) granulární depozita IgG a C3 oddělená od sebe výčnělky GBM ("spike and dome" pattern) (trichromem nebo stříbřením)
- s postupujícím onemocněním jsou tyto subepiteliální depozita obemknuty a zavzaty do BGM (časem mohou být zmetabolizovány, zanechávající díry v GBM)
- ztenčení výběžků podocytů
- v pokročilých stádiách je difúzní ztluštění kapilární stěny
terapie: základní onemocnění (HBV, tumor, farmaka..)
často úspěšná odpověď na kortikosteroidní terapii a cyklofosfamid/chlorambucil
třetina pacientů stabilizovaná, třetina má proteinurii stabilní bez progrese, třetina má progresivní proteinurii
MEMBRANOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA (MPGN) (AKA difúzní mesangiokapilární glomerulonefritida, lobulární glomerulonefritida, hypokomplementemická glomerulonefritida)
projevuje se většinou nefrotickým syndromem
někdy jen mírná hematurie nebo proteinurie
celkem špatná prognóza, je to nejčastější typ sekundární glomerulopatie, chronixké
celkem vzácne, při spojení s HCV má příznivou prognózu, pokud se daří kontrolovat základní onemocnění
(rozsáhlé spektrum dalších příčin včetně infekce (HBV, HIV), SLE, kryoglobulinémie, nádory)
MPGN I - (a III) častější (80%) typ, příčinou jsou cirkulující imunokomplexy (sérová nemoc), také ve spojení s HBV a HCV, SLE, infikovanými atrio-ventrikulárními shunty, extrarenální infekce s persistentní nebo epizodickou antigenémii
- ztluštěná GBM, rozdělená ve dvě části, mezi které se vmezeřují mesangiální interpozice (viditelné na PAS, trichromu a při stříbření) což je reakce na granulární depozita zformováním a obklopením depozit touto vnitřní, druhou BM, která vytváří dvojkonturu GMB
- subendotelová elektrondenzní granulární depozita C3 a IgG
- zvýšená proliferace mesangiálních a endoteliálních buněk, infiltrace leukocyty, zmnožení matrix
- proliferace a zvětšení mesangia a celých glomerulů vede ke zvýraznění lobularity trsů (lobulární glomerulonefritida)
- rozdíl mezi I a III je že u typu III jsou ložiska subendoteliálně i subepiteliálně, někdy dokonce oboje depozita splývají a prostupujá skrz lamina densa
obvykle u starších dětí a mladých dospělých s širokou variabilitou klinických příznaků od nefrotického syndromu, proteinurii s otoky a s hematurií až po akutní ledvinové selhání
MPGN II - DDD - Nemoc denzních depozit,
extrémně elektrondenzní (tmavé) stužkovité struktury v lamina densa - intramembranózně, C3 přítomno v nepravidelném segmentálně lineární cirkulárním uspořádáním agregátů (mesangiální prstence)
mohou ale být ložiska i v TBM a v BP (subepiteliálně)
mesangiální proliferace a tím i lobulace trsů není tak výrazná
ložiska mohou být granulární (C3) a někdy i lineární (IgM?)
pravděpodobně kvůli excesivní aktivaci komplementu, častý u příjemců trnsplantovaných ledvin, ale obecně velmi vzácný, spíše u mladých žen
hypokomplementémie C3 způsobená velkou konzumpcí C3 a jeho sníženou syntézou játry
někteří pacienti mají autoprotilátky proti C3 konvertáze = C3 nefritický faktor, který vede ke stabilizaci enzymu a následné nekontrolovanému štěpení C3 a aktivaci alternativní komplementové cestě
Faktor H - protein regulující komplement, mutace v jeho genu, autoprotilátky proti faktoru H, jiná stavba C3, to vše také vede k excesivní aktivaci komplementu
Nefritický syndrom
1. Hematurie většinou makroskopicky patrná s dysmorfickými ERY a válci v moči (způsobená zánětem a porušenou GBM)
2. oligurie a azotemie alespoň nějaký stupeň
3. Hypertense hypervolemická - (poškození stromatu naruší RAAS, v důsledku snížené propustnosti glomerulu, snížení GFR a retence sodíku a vody) Mohou vzniknout otoky
(4. proteinurie kolem 1g /24 hodi)
většinou náhlý nástup (většinou zánět - vede k otoku glomerulu, infiltraci a zvýšené propustnosti pro bílkoviny, otok filtrační membrány brání normální filtraci)
(dříve se myslelo, že nefritický je způsoben zánětlivě a nefrotické je nezánětlivé - oteklé dítě s krví v moči a hypertenzí, tam nakonec rychle došlo k selhání ledvin)
pokud přítomna proteinurie a edém, tak méně závažný než u nefrotického syndromu
poškození způsobující nefritický syndrom mají společnou proliferaci buněk glomerulů doprovázenou leukocytotickým infiltrátem
spojováno s expanzí mesangia a zmenšením prostoru lumen kapilírních kliček trsů
tato zánětlivá reakce poškozuje cévní stěny kliček glomerulů, umožňující únik ERY do moči a indukují hemodynamické změny, které vedou ke snížení GFR (takže ztráty proteinů nejsou tak velké)
Snížený GFR se projeví oligurií, retencí tekutin a azotemií
Hypertenze je pravděpodobně následek jak retence tekutin, tak následkem zvýšeného uvolňování reninu z ischemických ledvin
Akutní nefritický syndrom může výt způsoben systémovými postiženími (SLE) nebo může být následkem primárního glomerulárního postižení
AKUTNÍ POSTINFEKČNÍ GLOMERULONEFRITIDA (poststreptokoková) (AKA akutní difúzní endokapilární proliferativní glomerulonefritida, akutní proliferativní exsudativní GN, difúzní intrakapilární GN
typicky způsobena glomerulárními depozity imunokomplexů vedoucích k difúzní proliferaci a otoku glomerulárních buněk a časté infiltraci neutrofily. Prvotní antigen může být exogenní (streptokokový protein) nebo endogenní.
(Kromě streptokoků má podobný mechanizmus infekce stafylokoky, pneumokoky, příúšnice, spalničky, neštovice, HBV, HCV)
akutní endokapilární proliferace s maximem prolierace v lumenech glomerulárních kapilár (kapiláry zpravidla obliterovány proliferujícími buňkami)
typické projevy imunokomplexového postižení - hypokomplementie C3, granulární depozita IgG a komplementu na GBM
Klasická poststreptokoková glomerulonefróza se vyvine u dětí 1 - 4 týdny po zotavení z infekce (nazofaryngeální nebo kožní infekce)
Nevolnost, unavenost, periorbitální edémy, zvýšená teplota, nefritický syndrom (většinou mírná až střední azotemie, oligurie a hypertense)
může být bolest (tapottement +)
okem patrná hematurie (spíše nahnědlá než červená)
sérové titry ASLO jsou zvýšené
těžká hypertenze, selhání ledvin do dnů až týdnů, dříve časté, dnes už ne
- uniformně zvýšená celularita difúzně (ve všech) glomerulech. To je způsobeno proliferací a otokem intrakapilárně a mesangiálních buněk ( více než 5 buněk) a neutrofilovým a monocytárním infiltrátem. - glomeruly jsou tedy nápadně zvětšené, zcela vyplňující prostor Bowmanova pouzdra
- někdy patrna nekróza stěn kapilár, někdy mohou být okludovány zduřelými endoteliemi a zánětlivými elementy a proliferujícími buňkami mesangia
- prokrvení kapilár je následkem zduření endotelií silně snížené, nacházíme ERY v četných kanálcích, zejména ve dřeni
- někdy přítomny srpky (jako reakce na průnik fibrinogenu do močového prostoru)
- objemná subepitelová hrudkovitá depozita imunokomplexů (humps)
- granulární depozita IgG a C3 na zevním povrchu GBM a v mesangiu
- u osob zemřelých v prvních týdnech nemoci byly ledviny zduřelé a bledé
- povrch s rozšířenou a prosáklou kůrou prostoupenou drobnými blešnicovými hemoragiemi
u dospělých se u 15 - 50% vyvine koncové stádium renálního postižení během pár let (u dospělých je často jediným symptomem výrazná hypertenze)
u dětí se většinou samo spraví (IK se odplaví, pacient se uzdraví), někdy se však vyvine chronická forma v důsledku vážného postižení se srpky nebo sekundárním jizvením
terapie: restrikce sodíku a tekutin, ev. diuretika, BKK, ACE-I, antagonisté angiotensinu, antibiotika, někdy nutná dialýza
IgA NEFROPATIE (Bergerova nemoc)
chronická mesangioproliferativní GN
jedna z nejčastějších příčin rekurentní mikro nebo makroskopické hematurie a je to jedna z nejčastějších glomerulárních nemocí sama o sobě
30 - 40% má jen mikroskopickou hematurii, s nebo bez proteinurie
5 - 10% rozvine typický akutní nefritický syndrom - teatrální příznaky mají lepší prognózu (slabší příznaky mají slabší prognózu)
většinou postihuje starší děti a mladé dospělé (+ celiaci), prvními projevy je makroskopicky patrná hematurie 1 - 2 dny po nespecifické infekci respiračního, GIT nebo urinárního traktu. Typicky trvá hematurie několik dnů a potom spolu s horečkou ustane, ale po pár měsících se vždy vrátí. Je často spojená s bolestí v bedrech.
sIgA jsou prvotní ochrana na slinici, při jejich patologické funkci (špatný přesmyk, genetické vlivy ) se při (respirační) infekci patologicky nereguluje jejich tvorba, pořád se tvoří (při poruše jater snížený hepatobiliární clearance IgA komplexů -> sekundární IgA nefropatie)
hladiny v séru jsou zvýšené (spousta nefunkčního "smetí")
ukládají se do mesangia, kde aktivují alternativní cestu komplementu, vedoucí k glomerulárnímu postižení
- typicky glomeruly vykazují proliferaci mesangia různého stupně (víc než 5 buněk mesangia)(může až připomínat mesangiálně proliferativní GN)
- imunoflorescencí viditelná elektron denzní difúzní granulární depozita IgA v mesangiu, mohou se rozšířit až do subendoteliálních oblastí stěn okolních kapilár, výsledný velmi charakterisktický obraz připomíná rozvětvené keříky (takže nelemuje kapilární kličky)
- ERY v tubulech
- mohou být přítomny drobné extrakapilární srpky s adhezemi a se ztluštěním Bowmanova pouzdra
- při delší anamnéze i sklerotické glomeruly
- není zánětlivý infiltrát ani rozšíření GBM
může časem přejít ve FSGS
terapie: léčba proteinurie, hypertenze (ACE-I, antagonisté angiotensinu), cyklofosfamid, kortikoidy
DĚDIČNÁ NEFRITIDA - ALPORTŮV SYNDROM (= syndrom tenkých bazálních membrán)
hematurie + oboustranná získaná nervová hluchota a rozličné postižení očí (dislokace čočky, katarakta, korneální dystrofie, obsahují kolagen IV)
kolagen IV GBM je tvořen α3, α4 a α5 heterotrimery, zásadní pro normální funkci čočky, kochley a glomerulů, mutace kterékoliv ze složek heterotrimerů se manifestuje Alportovým syndromem
Nedojde k vytvoření tripletu α3, 4, 5 - glomerulární membrána si uchovává složení z doby časného embryonálního vývoje
(náchylnější k proteolýze, což je podkladem postupně se vyvíjejících morfologických změn, rozvláknění GBM a kombinace rozšířených a zúžených úseků
většinou vázáno na chromozom X (muži postiženi častěji)
- s věkem přibívající sekundární skleróza glomerulů, vaskulární skleróza, tubulární atrofie, intersticiální fibróza
- někdy intersticiální buňky mají pěnovitý vzhled (vlivem akumulace lipidů a mukopolysacharidů) - pěnité buňky
- klasický Alportův syndrom je charakterizován hematurií a postupným rozvojem renálního selhání s progredující proteinurií
transplantace nebo hemodialýza
RPGN
(AKA Srpkovitá GN, Difúzně extrakapilárně proliferující GN, Nekrotizující a srpkovitá GN)
subakutní proliferativní extrakapilární GN charakterizovaný rychlou (během pár dní) a postupnou ztrátou renálních funkcí s prvky nefritického syndromu, často s těžkou oligurií a končící smrtí na následky renálního selhání během týdnů až měsíců.
Proteinurie se může objevit, někdy až k nefrotickým hladinám
rychlý nárust kreatininu, snížení renálních funkcí
při anurii nutná transplantace nebo dialýza
prognóza je závislá na počtu srpků, pro diagnózu je nezbytné provést biopsii
Histologický obraz je typický nálezem srpků. Ty jsou produkovány částečně proliferací parietálních epiteliálních buněk Bowmanova pouzdra jako odpověď na poškození, částečně infiltrací monocyty a makrofágy.
1) Srpek fibrinový - čerstvý po vylití krve/fibrinu
2) Srpek epitelový - po spuštění proliferace - známka floridní aktivní léze
3) Srpek fibrózní - s postupem času migrace fibroblastů = vznik jizvy = ireverzibilní poškození
segmentální srpek - pokud srpek vyplňuje méně než 50% glomerulu
okluzivní srpek - pokud více než 50%
Většinou imunitní mechanizmy jsou zásadní v rozvoji srpkovité glomerulonefritidy, rozdělení na základě imunologického nálezu
RPGN s Ig proti GBM (typ I) - Goodpasteur syndrom
vážné poškození glomerulů se srpky
lineární depozita IgG a někdy i C3 na GBM - všechny glomeruly jsou postiženy zhruba stejně
v membráně glomerulů typicky se Ig váží α-3 kolagenu IV
někdy zkřížená reaktivita mezi antigeny plicních alveolů, vedoucí k současnému postižení plic a ledvin
pokud se týká pouze ledvin, tak se mu říká Anti-GBM GN
příznaky: kašel, dušnost, hemoptoe, hematurie, proteinurie, ale často má nenápadný průběh, do selhání týdny až měsíce
na RTG hrudi- motýlí křídla
ledviny jsou zvětšené a bledé, často s petechiemi (plíce jsou při pitvě těžké, prokrvácené, mikroskopicky vidíme kromě čerstvých hemoragií i množství siderofágů a ložiska karnifikace)
v glomerulech jsou segmentální nekrózy a porušení GBM
objevují se srpky - jako odpověď na exsudaci proteinů (i fibrin) po ruptuře kliček z porušené GBM se zvyšuje proliferace parietálních epiteliálních buněk, vyplňují Bowmanovo pouzdro, tvar srpku. Také složeny z makrofágů
srpky nakonec ucpou Bowmanovo pouzdro a utlačí glomerulus
PAS barvením
sice pouze asi 1% všech glomerulonefritid, ale závažné
diagnóza: průkaz cirkulujících Ig proti GBM + biopsie (průkaz lineární imunoflorescence podél GBM)
Daří se zvládat odstraňováním Ig z krve plazmaferezou (celkem 20 - 30x) + kortikoidy a cyklofosfamid, přestat kouřit
Většinou jen 1x za život, pacient může přežít s funkčními ledvinami
RPGN s imunokomplexy (typ II)
může být komplikací kterékoli imunokomplexové systémové nefritidy (SLE, poststreptokoková, IgA nefropatie, Henoch Schonlein purpura)
imunoflorescencí zřetelné granulární barvení GBM a/nebo mesangia
segmentální nekrózy, poškození GBM s následnou tvorbou srpků
na rozdíl od předchozího, segmenty glomerulů bez poškození vykazují znaky imunokomplexové glomerulonefritidy (difúzní proliferaci a leukocytovou exsudaci u postinfekční GN a u SLE).
Th: kortikoidy + cyklofosfamid
terapie plazmaferézou není účinná
Pauci-imunní srpkovitá glomerulonefritida (typ III) AKA ANCA pozitivní GN (paucus = málo/několik)
jsou nejčastější RPGN u dospělých
segmentální nekrózy glomerulů
GBM je poškozena s následnou tvorbou srpků
nepostižené segmenty glomerulů vypadají normálně bez proliferace, nebo bez přítomnosti zánětlivých buněk
nejsou ani Ig ani významné imunokomplexy
nejsou žádné nálezy imunoflorescencí, žádná depozita v elektronovém mikroskopu
většinou mají ANCA v séru, což hraje roli v některých vaskulitidách
typ III RPGN je složkou systémové vaskulitidy (70% Mikroskopická polyangiopatie, 70% Wegnerova granulomatóza, 30%Churg-Strauss syndrom)
často je vázaná pouze na ledviny - idiopatická
Interakce mezi ANCA a příslušnou antigenní složkou granul vystupňuje aktivaci leukocytů a vyvolává překotné a předčasné uvolnění jejich granul již při uchycení na endotel a při prostupu cévní stěnou. Kapiláry a drobné cévy v ledvinách pak jsou poškozovány přímým účinkem lyzosomálních enzymů a ROS
podávají se glukokortikoidy + cyklofosfamie, ev. plazmaferéza
nutná dlouhodobá udržovací léčba (kortikoidy + azathioprin)
Chronická glomerulonefritida
konečné stádium ledvinných postižení, vedoucí k ledvinnému selhání
asi 30 - 50% pacientů indikovaných k transplantaci nebo dialýze mají dg chronické glomerulonefritidy
většinou je objeveno až příliš pozdě, po nástupu renální insuficience
často jsou první příznaky proteinurie, velmi často značná hypertenze nebo azotemie při rutinní kontrole
někdy střídavé epizody nefrotického nebo nefritického syndromu
někdy pacienta přivede k lékaři edém
s postupnou obliterací glomerulů se ztráty proteinů snižují a nefrotický syndrom je méně závažný
makroskopická hematurie nebývá patrná v této fázi
- ledviny jsou zmenšené, červeno-hnědé s výrazně granulovaným povrchen
- pokročilé jizvení glomerulů, někde až do úplné glomerulosklerózy - malé a střední arterie mají ztluštělou stěnu, zúžený průsvit
- obliterace glomerulů značí konec
- také je znatelná intersticiální fibróza, spojená s atrofií a vyřazením tubulů
- v fibrózním intersticiu jsou často lymfocytické infiltráty
- proliferace mesangiálních buněk a expanze glomerulární matrix
jak poškození pokračuje, je obtížné říct, zda primární původ byl glomerulární, tubulární, vaskulární nebo intersticiální
Ani se už nedělá biopsie, protože nepřinese informace, které by mohly přispět k terapeutickému ovlivňení stavu, navíc by hrozilo riziko krvácení
špatná prognóza
