Antibiotika

Z KulanWiki

Aktuální verze z 22. 9. 2024, 14:23

ATB u renálního selhání - ty které se nemetabolizují přes ledviny:

• ceftriaxon
• klindamycin
• doxycyklin
• moxifloxacin
• azitromycin

Peniciliny

baktericidní, zejména na bakterie ve fázi množení (dobré na akutní infekce, na chronické už méně)

působí na buněčnou stěnu (= nepůsobí na ty, co stěnu nemají (chlamydie)), u G^- musí nejprve projít přes poriny

účinek zejména v extracelulárním prostoru, průnik do buněk je minimální

nejvhodnější užití pro léčbu akutních infekcí v dobře prokrvených tkáních, ev. sepse

NÚ: (netoxická)

• alergie (laktamová skupina reaguje s aminoskupinami proteinů, proti jejichž epitopům vzniká atopická reakce)
• i.v. - flebitidy
• i.m. - bolestivost a infiltráty
• p.o. - GIT obtíže
• u širokospektrých dysmikrobie, predispozice pro postantibiotickou kolitidu

Základní peniciliny:

• Penicilin G - (benzylpenicilin) i.v. na streptokoky, pneumokoky, G⁺ tyče, neisserie, anaeroby, meningokoková meningitida
• Penicilin V (fenoxypenicilin) - p.o. lék 1. volby u s. pyogenes faryngitidy + středně těžké streptokokové a klostridiové infekce měkkých tkání, užívat nalačno
• Prokain-penicilin - depotní i.m. (Hoigné syndrom - pseudoanafylaktická reakce) 1,5 MIU - Pendepon
• Benzatin-penicilin - depotní i.m. pro profylaxi streptokokových infekcí, profylaxe revmatické horečky (pendeponizace) 1,5 MIU

při aplikaci 2x častěji se zvýší hladina, při aplikaci dvojnásobné dávky se prodlouží účinek

-> tonsilitidy, lobární pneumonie, ranné infekce, G⁺ sepse, syfilis, endokarditida

Dávkování: po 4 - 6 hodinách, při vyšších dávkách kontrolovat renální funkce, nepčekročit jednorázově 10 MIU

• u běžných infekcí 25.000 - 100.000 / kg, po 6 hodinách (angína 1,5 MIU, ersipel 6-12 MIU)
• u inf. endokarditidy 12 - 30 MIU 4 - 6 týdnů
• syfilis 2,5 MIU jednou až vícekrát, neurosyfilis 12 - 24 MIU 10 - 21 dní

Protistafylokokové peniciliny: semisyntetické, odolné proti penicilináze s. aureus a s. epidermidis

• Oxacilin (Prostaphlin i.v., Oxacilin p.o.), úzké spektrum, jen na stafylokokové infekce, otevřené zlomeniny, osteomyelitis, dávkování 2 - 20 g (při těžších stavech až á 4 hodiny 1-2 gramy, to co je v SPC asi nestačí)

S rozšířeným spektrem

rozšířené i na G^-, hemofily, e. coli, salmonely, shigelly, z G⁺ navíc enterokoky, listerie, iniciální léčba novorozeneckých meningitid s. agalactiae

2 - 20 g, sinusitidy, mesotitidy, infekce močovách cest, infekce žlučových cest, h. pylori

• Ampicilin - i.v., i.m. - meningitida, sepse a epiglotitida způsobená h. influenzae (neprodukujícím β-laktamázu), proti s. agalactiae, proti l. monocytogenes (v kombinaci s gentamycinem - amp-gent kombo, pro G^- pokrytí)
• Amoxicilin - p.o., i.v. - podstatně vyšší vstřebávání, otitis media, akutní sinusitida, akutní exacerbace chronické bronchitidy (Amoclen), s jídlem

aminopeniciliny by se neměly dávat dohromady s alopurinolem (riziko kožních interakcí)

s inhibitory β-laktamáz (klavulanát, tazobaktam, sulbaktam)

• Amoxicilin/klavulanát p.o., i.v. 1 - 4 g (Augmentin, Megamox), může zvyšovat účinnost warfarinu, na uroinfekce stačívá nižší dávkování (375-625g á 8 hod) vzhledem k vylučování do moči

klavulanát může být hepatotoxický, nauzea, dyspepsie, choletáza, ikterus, benigní hepatopatie

při renální insuficienci není úplně vhodný, při krea nad 250 se eliminace klavulanátu v poměru k amoxicilinu zvýší natolik, že je to jako když by pacient bral samotný amoxicillin

dobrý na pokousání zvířetem (pokrývá Pasteurellu)

není vhodný na nosokomiální infekce (ESBL+, pseudomonáda..), nemá opodstatnění u streptokoků, pneumokoků, enterokoků, borelií, aktinomycet (ty netvoří beta-laktamázu) Při ověření, že napč. hemofilus je citlivý na ampicilin, je na místě přejít od kombinace k monokponentě

• Ampicilin/sulbactam 5 - 12 g (Unasyn)

užití: G^- nebo smíšené infekce, zejména respirační, močové, infekce malé pánve apod. chirurgická atb clona

patrně mírně lepší snášenlivost než Augmentin

• Piperacilin/tazobactam - na nosokomiální infekce způsobené problémovými patogeny (pseudomonády) i.v.

alespoň z počátku vhodné spojit s aminoglykosidem (synergie, profylaxe adaptací)

Cefalosporiny

vyšší stabilita proti β-laktamázám, ale indukují je silněji (než peniciliny)

postantibiotický efekt na G⁺

vazba na proteiny -> účinnost jen v ECT, do buněk se nedostane

nejsou dobré na anaeroby, intraceluláry, MRSA, enterokoky, listerie

parenterální užití v nemocniční léčbě u závažných stavů - sepse, meningitidy, bronchopneumonie, uroinfekce

p.o. i ambulantně v léčbě lehčích infekcí dýchacích cest a uroinfekcí, podávat s jídle (jen cefuroxim po jídle)

I. generace - G⁺ (streptokoky + stafylokoky)

• cefazolin i.v. 4 - 12 g, ranné infekce, profylaxe v chirurgii (2 g při hmotnosti nad 80 kg, 3 g při hmotnosti nad 120 kg)
• cefalexin p.o. 4 g, tonsilitidy, respirační infekce, pyodermie

II. generace - méně účinné na G⁺ a více na G^- (e. coli a další enterobakterie, hemofily, m. catarrhalis, klebsiela, p. mirabilis, n. meningitidis, n. gonorrhoae)

• cefuroxim i.v., p.o. - respirační infekce, uroinfekce, smíšené komunální infekce, ORL infekce, infekce kůže a měkkých tkání
• cefoxitin i.v., smíšené infekce běžnými komunitními patogeny s účastí anaerobů (perforace střeva)

III. generace ještě více účinná na G^- a méně účinné na G⁺, lepší farmakokinetika a průchod přes BBB

• ceftriaxon - i.v. hnisavé meningitidy, G^- sepse, enterobakterie, hemofily, léčba kapavky jednou dávkou, jediný cefalosporin co stačí dávat 1x denně
• cefotaxim - úvodní léčba těžké komunitní pneumonie (komb. s makrolidz / FQ), purulentní meningitida, akutní epiglotitis
• ceftazidim - (Fortum) i.v. - na závažné G^- nosokomiální nákazy, sepse, účinek i na pseudomonády a další problémové patogeny
• cefoperazon - (Cefobid) - biliární vylučování (žluč. a GIT infekce), netřeba sledovat renální insuficienci, ale zato JT a hemokoagulaci, pacient nesmí alkohol (antabus efekt)
• co-cefoperazon - (Sulperazon) + sulbactam
• cefixim - (Suprax) - jediný III co je p.o.

IV. generace - jako I. + III

• cefepim - i.v. max 6 g, smíšené nosokomiální infekce problémovymi patogeny, empirická léčba sepse u imunosuprimovaných když není čas na výsledky kultivace

NÚ:

• alergie (někdy zkříženě na peniciliny)
• vzácně hematotoxicita
• vzácně nefrotoxicita
• vzácně krvácivé projevy

KARBAPENEMY

β-laktamová ATB se širokým spektrem (většinu aerobů i anaerobů)

rezervní antibiotika pro těžké nemocniční infekce

mohou snižovat hladinu valproátu

Imipenem - má nejširší spektrum ze všech antibiotik (G⁺, G^-, pseudomonády...) všechny kromě MRSA, některých pseudomonád a mykoplasmat

Ertapenem - (Invanz) - pseudomonáda je přirozeně rezistentní

Meropenem - novější, spektrum stejné, novější s méně MÚ

Aztreonam - monobactam, na všechny G^-, včetně pseudomonád, často se používá v kombinaci s vankomycinem nebo klindamycinem, pro pokrytí G⁺, ale nikdy není lékem první volby, v ČR jen pro inhalační použítí pro cystiockou fibrózu

Aminoglykosidy

baktericidní ATB - inhibice syntézy proteinů (30s)

synergismus s β-laktamy i glykopeptidy (někdy se s nimi podává pro usnadnění průniku přes stěnu)

má velkou molekulu - nevstřebává se z GIT -> parenterální podání -> rychlý systémový účinek, špatně prochází přes membrány a slizová pouzdra

omezená účinnost u ložisek infekce, kde klesá pH (nedostatečná perfúze, lokální acidóza)

výrazný postantibiotický efekt

antagonismus s tetracykliny

účinek - primárně na G^-

omezeně na G⁺

(nepůsobí na anaeroby, opouzdřené ani intracelulární)

Použití:

• G^- sepse (pro rychlé snížení nálože bakterií)
• rezistentní a obtížně léčitelné infekce (infekční endokarditida, peritonitida), spolu se stěnovými atb (β-laktamy, vankomycin)
• infekce kostí a kloubů, infekce měkkých tkání, močové infekce, brucelóza, tularémie
• p.o. při neinvazivních střevních infekcích (EPEC) nebo při střevní dekontaminaci GIT (spolu s glykopeptidy)

NÚ: - nefrotoxicita + ototoxicita

• nutno dobře hydratovat
• udržovat normokalémii
• nepodávat při renání insuficienci
• raději vysoké dávky krátkou dobu - 30 minut i.v. (účinek závisí na vrcholové hladině, ne na době působení) (kratší podání pod 30 minut zvýší riziko neuromuskulární blokády, delší než 30 minut neumožní tak vysokou vrcholovou hladinu, ale zvýší toxicitu)
• nepodávat déle než 2 týdny
• dávkování individuální, závisí na množství ECT

• gentamicin - pseudomonády (+ betalaktam)(lze p.o. dát i gravidním), vhodné monitorovat hladinu v krvi
• streptomycin - vyhrazen pro TBC v kombinaci
• amikacin - rezervní pro léčbu rezistentních kmenů
• neomycin (Framykoin - spolu s bacitracinem)
• tobramycin

Glykopeptidy

baktericidní ATB, inhibuje syntézu buněčné stěny, interferuje s transmembránovým transportem jednotek pro stěnu

úzké spektrum - G⁺ - včetně MRSA, enterokoků, s. pneumoniae - záložní ATB pro rezistentní bakterie, zvláště sepsí a nosokomiálních infekcí

(nepůsobí na G^- ani na intracelulární bakterie, "GlykoPeptidy na Gram Pozitivy")

má velkou molekulu -> i.v. neprostupuje membránami, distribuce odpovídá ECT

má velkou molekulu -> p.o. - nevstřebává se z GIT - terapie klostridiových enterokolitid

Vankomycin - (Edicin) nefrotoxicita, ototoxicita, nutné podávat infuzí velmi pomalu (1g na hodinu), jinak hrozí vyplavení histaminu - "red man syndrome" (á 8 nebo á 12 hod)

pro prevenci nefrotoxicity většinou stačí dodržovat opatření jako u gentamycinu (hydratace, normokalémie)

měla by se monitorovat hladina vankomycinu v krvi (nabrat před 2., 3. dávkou - kumuluje se)

nasycovací dvka dle distribučního objemu (ne dle GFR), max 2g, často podceňováno

účinná hladina při 13-20 mg/l. Při nižší navýšit, při vyšší snížit. Při hladině >27 mg/l následující dávku vynechat a hladinu opět zkontrolovat

p.o. při léčbě postantibiotické kolitidy (c. dificile), dekontaminace GIT (ale špatný při ileu, neprojde střevem tam kam má)

Teikoplanin - dražší a pomalejší, ale méně toxické, dlouhý poločas, stačí jednou za den

Dalbavancin - (Xydalba) - akutní bakteriální infekce kůže a kožních

Metronidazol

baktericidní, působí na metabolismus mikrobí DNA

výborné vstřebávání z GIT, výborný průnik přes bariéry (malá molekula)

užití:

• anaerobní infekce
• infekce nitrobřišní a měkkých tkání (velké břišní operace pod ATB clonou - lék volby pro b. fragilis)
• ileus (vstřebá se do krve, působí i na a za ileus)
• postATB colitida (c. difficile)
• absces plic nebo mozku
• eradikace h. pylori

NÚ: (obvykle lehké)

• GIT obtíže (nauzea, zvracení, dyspepsie, kovová pachuť v ústech, stomatitida)
• cefalea, závratě, poruchy spánku, deprese
• polyneuropatie při chron. podávání
• leukopenie
• tmavší zabarvení moči

KI: první trimestr, kojení, požívání alkoholu během léčby

Tetracykliny

Doxycyklin (Doxybene, Doxyhexal)

bakteriostatická ATB, působí na ribozomech (30s)

p.o. výborný průnik do tkání, buněk a sekretů

původně široké spektrum (G⁺, G^-, většina anaerobů, spirochety)

nyní četné zkřížené rezistence

užití:

• respirační infekce (atyp. pneumonie)
• negonokokové uroinfekce se susp. chlamydiovou nebo mykoplasmovou etiologií
• některé zoonózy (tularémie, borelióza)
• obecně na intracelulární bakterie (chlamydie, mykoplazmata, rickettsie)
• antimalarikum (v kombinaci s chininem)

NÚ:

• četné GIT obtíže
• fotosensitivita
• superinfekce kandidami
• teratogenní, ani dětem do 8 let (růst a zabarvení zubů, chrupavek)

Chloramfenikol

bakteriostatický až bakteriocidní, působí na 50s ribozomů

široké spektrum běžných komunitních infekcíé, G⁺, G^-, anaeroby

p.o., i.v., i.m., max 3g/denně, dobré vstřebávání z GIT, výborný průnik přes membrány (i přes BBB)

užití:

• první volba u mozkového abscesu (kvůli výbornému průniku přes BBB i pyogenní membránu do mozkové tkáně)
• záložní u hnisavé meningitidy
• záložní u smíšené infekce a sepse vyvolané běžnou flórou (peritonitis)

účinné, ale nebezpečné ATB -> není lékem první volby, ale je rezervní

NÚ:

toxický účinek na kostní dřeň

• časné, reberzibilní, při překročení denní dávky 25 g
• pozdní aplastická anémie - i po několika měsících, ireverzibilní, nezávislý na dávce, četnost 1 : 25.000 - 1 : 50.000

Herxeimerova reakce při břišním tyfu (náhlý rozpad mnoha G- bakterií a zaplavení organizmu endotoxinem)

inhibuje metabolizmus řady léčiv (warfarin, fenytoid, tolbutamid, chlorpropamid) -> zvyšuje jejich toxicitu

KI v graviditě (gray baby syndrome), novorozenci

Makrolidy

bakteriostatická ATB, působí na ribozomech (50s), blokáda posunu

původně široké spektrum, hlavně G⁺, ale jsou již časté rezistence (zkřížená, částečně i s linkosamidy)

vylučování na povrch sliznic několik týdnů, změna flory a indukce rezistence

dobré na intraceluláry

užití: - lehčí infekce

• respirační infekce (tonsilitis, mesotitis, sinusitis)
  • mykoplazmata - lék 1. volby u mykoplazmové pneumonie (roxythromycin)
  • streptokoky
  • pneumokoky
  • branhamely
  • hemofily
  • legionely
  • chlamydie
• negonokokové uroinfekce s předpokládanou chlamydiovou nebo mykoplazmovou etiologií
• h. pylori, c. jejuní
• mírné až středně závažné infekce kůže a měkkých tkání

neúplné vstřebávání, metabolizace v játrech (exkrece žlučí), výborný průnik do tkání i buněk i do slizničních sekretů, (ve tkáních až 50x vyšší koncentrace než v plazmě), neproniká do MMM

vzhledem k jaterní metabolizaci možné interakce s jinými léky - vhodné monitorovat (digoxin, teofylin)

účinek nezávislý na koncentraci

oblíbená ATB, dobrá snášenlivost, užívání v 1-2 denních intervalech

erytromycin - NÚ - GIT obtíže, ev. hepatotoxicita, příliš se nepoužívá

roxythromycin- na intracelulírní patogeny - lék 1. volby u mykoplazmat, u legionelové pneumonie, u kampylobakterové infekce, chlamidiové infekce, profylaxe a léčba černého kašle a záškrtu, bacilární angiomatóza (vaskulární postižení kůže a útrob u AIDS pacientů (bartonella henselae)), ureaplazmová uretritida

klaritromycin (Klacid) - navíc účinný proti atypickým mykobakteriím, jediný se nepodává v těhotenství (angiogeneze), dává se téměř vždy když je alergie na peniciliny

azithromycin - dlouhý poločas, vysoké koncentrace ve tkáních (stačí podat 1x denně tři dny po sobě a dávka vystačí na 10 dní)

Fluorochinolony

baktericidní, ovlinňují metabolismus DNA (gyráza)

snadný vznik rezistencí

dobré vstřebávání, systémový účinek (nejen v moči)

výborná tkáňová dostupnost, dobrý průnik přes membrány do buněk

užití:

primárně na G^- (e. coli, neisserie, hemofily)

• uroinfekce (chlamydie, kapavka) - močová dezinficiencia, GIT infekce (bakteriální gastroenteritida)s dalšími generacemi se rozšiřují i na pseudomonády, stafylokoky a intracelulární bakterie
• infekce dýchacích cest (legionelly)
• zoonózy (tularémie, brucelóza)
• septické stavy
• infekce kostí, kloubů a měkkých tkání
• jednorázové léčení kapavky

D: p.o. 200 - 750 mg 2x denně 1 hodinu před jídlem

ciprofloxacin - (Ciphin, Cifloxinal, Ciplox, Ciprinol) II. generace - infekce močových cest, prostatitida, G- infekce dolních cest dýchacích, osteomyelitida a otitis externa způsobená pseudomonádou, účinný skoro na všechny bakteriální enteritidy (enterobakterie)

norfloxacin - (Nolicin, Gyrablock) II. generace - infekce močových cest

ofloxacin - (Ofloxin) lepší vstřebávání z GIT, delší poločas (á 12 h), méně se metabolizuje, méně se vylučuje močí (lepší na uroinfekce)

levofloxacin - (Tavanic) "respirační" i na pneumokoky a streptokoky, záložní (při respiračních infekcích rezistetních na makrolidy a peniciliny), odvozen od ofloxacinu

moxifloxacin - (Avelox) stafylokoky, streptokoky, anaeroby, respirační onemocnění 1x denně, vhodný na uroinfekce, na prostatitidu

NÚ: většinou lehké - GIT - anorexie, nauzea, zvracení, alergie, fotosensibilizace, interakce s jinými léky (warfarin). Závratě, halucinace (hlavně u starých pacientů), opatrnost u poruch funkce ledvin, současnou léčbou kortikoidy

vzhledem k nečastým ale závažným invalidujícím NÚ týkajícím se především muskuloskeletálního (ruptury šlach, tendinitida, bolesti svalů, svalová slabost, bolesti kloubů otoky kloubů) a nervového systému (periferní neuropatie, nespavost, deprese, únava, poškození paměti, smyslů) bylo v 2019 (EMA i SÚKL) přehodnoceno jejich užívání, neměly by se dávat na běžné infekce močových cest, uretritidy, prostatitidy, gastroenteritidy, kolitidy, faryngitidy, tonsilitidy, bronchitidy, ale vlastně ani sepse když by šlo něco jiného, ani prevence cestovatelského průjmu

KI: gravidita a věk do 18 (poškození růstu kostní chrupavky)

Kotrimoxazol

sulfometaxozol : trimetoprim (5:1) (Biseptol...)

• trimetoprim - chemoterapeutikum inhibující metabolismus kys listové bakterií
• sulfametaxol - (sulfonamid) inhibuje metabolismus kys. listové ještě jiným způsobem

-> inhibiror kys. listové (růstový faktor bakterií)

výborné vstřebávání i průnik do tkání, transport albuminem, vylučuje se močí

užití:

• pneumonie způsobené pneumokoky, hemofily, pneumocystami , b. catarrhalis
• uroinfekce
• těžší průjmy (salmonely, shigelly), profylaxe cestovatelských průjmů
• lék volby pro: y. enterocolica, aeromonas, b. cepacia, pneumocystitis carini (častá u AIDS)

NÚ: (časté)

• GIT obtíže
• fotosensitivita
• poruchy krvetvorby
• mírné poruchy CNS (závratě bolesti hlavy, parestezie)

KI: gravidita, kojení, porucha ledvin

Linkosamidy

Klindamycin (Dalacin)

(linkomycin již v ČR není registrován)

bakteriostatické ATB (indikace spíše u subakutních až chronických infekcí)

působí na ribozomech na 50s

podávání zároveň s makrolidy je zcela nevhodné (působí na stejné místo na ribozomu)

má dobrý průnik do tkání (až na kost) i do fagocytů

účinek: úzkospektrá (nepůsobí na G^-)

• anaeroby
• streptokoky
• stafylokoky
• toxoplasmóza, malárie, amébóza, pneumocysty

užití:

• pyodermie
• erysipel
• ranné infekce, dekubity v kombinaci
• DIA noha (většinou v kombinaci)
• odontogenní infekce
• tonsilitida + peritonsilární absces (zvláště chronické a recidivující)
• břišní operace v kombinaci s G- antibiotikem
• aspirační pneumonie
• osteomyelitida

nejsou příliš vhodné na těžké sepse, kromě citlivých bakterií produkující toxiny (syndrom toxického šoku, antrax)

tam jsou vhodné do kombinace se stěnovými antibiotiky

NÚ: GIT obtíže, postATB klostridiová kolitida, alergie, kovová chuť v ústech

netoxické přípravky, lze podat v graviditě

Dávkování: p.o. 600-1200mg/den (u těžkých infekc 1,8-2,4g/den) v 2-4 dávkách, pro lepší snášenlivost lepší podávat spolu s jídlem

i.v. 1,2-1,8 / den v 3-4 dávkách, u těžkých infekcí 2,7-4,8g/den

při závažném snížení funkce jater a/nebo ledvin dávkování snížit

Kolistin

(= polymyxin B)

baktericidní peptidové ATB

poškozují cytoplasmatickou membránu bakteriálních buněk (působí jako kationické detergenty)

p.o. se nevstřebává, bariérami prochází špatně

vylučuje se močí

Užití:

záložní ATB pro léčbu závažných rezistních G^- infekcí (včetně p. aeruginosa)

NÚ:

• nefrotoxicita
• neurotoxicita - periferní parestezie, závratě, snížení svalového tonu

Rifampicin

Makrocyklické ansamycinové ATB

baktericidní na rostoucí bakterie

účinek: inhibice syntézy bakt. RNA, inhibice DNA dependentní RNA polymerázy

širokospektrý - chlamidie, legionely, mykobakterie, s. aureus (včetně MRSA), s. epidermidis, n. meningitidis, h. influenzae

užití - zejména u tuberkulózy, dále endokarditidy, osteomyelitidy, legionely, lepra, rezistentní stafylokoky, většinou v kombinaci s jiným ATB

Farmakokinetika - distribuce i skrz BBB, metabolizace játry, vylučování žlučí

podávání - p.o. po 8 hodinách

NÚ - hepatotoxicita, potencuje CYP - řada interakcí

barví moč, sliny, slzy a pot oranžově

rezistence vzniká velmi rychle (už během léčby) - vhodné kombinovat s dalšími ATB

Linezolid

inhibitor proteosyntézy (což je obzvláště užitečné u infekcí s produkcí toxinů - difterie, plynatá sněť, syndrom toxického šoku..), ze skupiny oxazolidinonů

úzkospektrým účinný na G+ včetně většiny rezistentních (MRSA, VRE, VISA, rezistentní koaguláza-negativní stafylokoky a pneumokoky rezistentní k penicilinu)

výborný průnik do tkání a buněk, omezený do biofilmů

vhodný pro komplikované infekce kůže a měkkých tkání, komunitní i nosokomiální pneumonie

Zyvoxid, Zoxilid, Linezolid, i.v. i p.o. (velmi dobré vstřebávání z GIT)

standardně dle SPC 600mg á 12 hod (20 mg/kg/den do 2-3 dávek)

NÚ: - myelotoxicita, polyneuropatie-křeče (až postižení optiku), poruchy metabolismu, acidóza, poruchy mitochondrií, především závažné, pokud osoby již predisponovali těmito stavy (anémie, epilepsie, diabetes..)

toxicita kumulativní, při užívání do 28 dní je vzácná (není špatné 1x týdně monitorovat KO, JT, renální parametry, laktát)

zesiluje účinky katecholaminů