Antidepresiva

Z KulanWiki

Aktuální verze z 28. 4. 2018, 12:42

= thymoleptika

zlepšují náladu při depresích

zároveň většina antidepresiv účinkuje i anxiolyticky a je určena i k léčbě úzkostných poruch

okamžitý účinek: zklidnění, ospalost, snížení tělesné i duševní aktivity + změny vegetativních funkcí

antipsychogtický účinek - po několika týdnech (pozvolné adaptační pochody, vznikající jako následek chronického zvýšení serotoninu a noradrenalinu v synapsích)

Mechanizmus účinku:

biochemická příčina depresivních poruch je porucha účinku a deficit monoaminů (noradrenalin, serotonin, dopamin)

• přímý účinek na receptory (mianserin, mirtazapin, buspiron)
• inhibice reuptaku (TAD, SSRI....)
• inhibice biodegradace (moclobemid, selegilin)

-> téměř všechna antidepresiva zvyšují nabídku monoaminů u postsynaptických receptorů

+ molekulárně genomické účinky antidepresiv: stimulace neurogeneze, trofické účinky, neuroprotektivní efekt

(ale deprese není "nedostatek serotoninu", jak se často populárně uvádí)

při těžkých depresích by se měla používat TAG a venlafaxin

při středně těžkých až lehčích případech SSRI

Tricyklická antidepresiva

tricyklická + tetracyklická = I. generace antidepresiv

léky druhé volby kvůli svým NÚ (přírůstek hmotnosti), nejdříve se dávají SSRI a SNRI

lékem první volby u těžce hospitalizovaných

indikace: depresivní porucha, panická a fobická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, mentální bulimie, enuréza

Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (v různém poměru)

vedoucí látka - Imipramin (50 - 150 mg/den)

okamžitý účinek - sedace, snížení duševní i tělesné aktivity (útlumové působení na CNS), může zpočátku působit velice nepříjemně

dlouhodobější účinek - po desenzibilizaci receptorů, v řádu týdnů až měsíců

metabolizuje se metylací dusíku na desipramin, ten se eliminuje pomaleji než imipramin

nakonec hydroxylace + konjugace s kys. glukuronovou (eliminační poločas 9 - 24 hodin)

rychle se vstřebává, metabolizuje se v játrech, metabolity jsou toxické

NÚ:

neurotoxicita - na CNS poruchy vědomí se zvýšeným svalovým tonem, generalizované křeče

kardiotoxicita - poruchy vedení vzruchu a stažlivosti myokardu, tachykardie, hypotenze, selhávání oběhu (fibrilace komor)

zatíženy blokádou:

• muskarinových receptorů - anticholinergní účinky (suchost sliznic, zácpa, retence moče, zpomalené vyprazdňování žaludku, porucha oční akomodace, delirium, poruchy paměti, ortostatická hypotenze, poruchy vědomí se zvýšeným svalovým tonem, generalizované křeče, tachykardie, zploštění vlny T, poruchy vedení a stažlivosti srdce, fibrilace komor)
• alfa 1 adrenergních receptorů - adrenolytické účinky (hypotenze, závratě, synkopy, pády, třes, poruchy erekce, ztráta libida)
• histaminových H1 receptorů nervových zakončení - antihistaminové působení (sedace, ospalost, zvyšování chuti k jídlu, zvyšování hmotnosti - hlavní důvod jejich vysazení, stupňuje agresivní chování)

(antidotum - Fyzostigmin (inhibitor cholinesterázy), zpomalené vyprazdňování žaludku znamená, že výplach má smysl i 4 hodiny po požití (+ uhlí), kardiotoxicitu lze ovlivnit alkalizací, doplněním kalia, betablokátory)

další TAD:

amitriptylin (50 - 150 mg/den) - působí tlumivěji než imipramin (vhodné použití u neklidných, agitovaných melancholiků)

dosulepin (Prothiaden)

klomipramin, dibenzepin, nortiptilyn, lofepramin..

Inhibitory reuptake monoaminů - antidepresiva II. generace

heterocyklika, inhibují reuptake serotoninu a adrenalinu

nemají anticholinergní NÚ, ale mají antihistaminové a adrenolytické NÚ

Viloxazin - biciklické AD

Bupropion (Wellbutrin)- monocyklické AD, při depresivní poruše a odvykání kouření (zvyšuje serotonin a noradrenalin)

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI (antidepresiva III. generace)

účinek srovnatelný s tricyklickými antidepresivy

má však jiné NÚ - nejsou kardiotoxické, nemají afinitu k α-receptorům ani k cholinergním muskarinovým receptorům,

NÚ - serotoninové příznaky

• GIT - nauzea, vomitus, průjem, nechutenství, insomnie
• snížení hmotnosti (glykémie mohou zpočátku mírně snižovat)
• tremor, tenze, agitovanost
• velmi často jsou sexuální dysfunkce (snížené libido, oddálená ejakulace, anorgasmie)
• působí tlumivě na CNS, ve vysokých dávkách může způsobit hypotensi

inhibice CYP2D6 (může zvyšovat krvácivost)

nesmí se kombinovat s alkoholem a inhibitory MAO (např. moklobemid) - mohl by vzniknout serotoninový syndrom

serotoninový syndrom: excitace až hypomanie, hyperreflexie, ztráta koordinace pohybů, hypertermie

zejména při podávání MAO inhibitorů, může vzniknout i po několika týdnech

terapie: výplach + uhlí + chlorpromazin

- fluoxetin - (Prozac 10 - 30 mg/den) - vedoucí látka, nejslabší, nejpomalejší nástup, nejbezpečnější v těhotenství ze všech SSRI

- citalopram (10 - 30 mg/den) (Seropram) nejselektivnější

- sertralin (50 - 100 mg/den) nejsilnější inhibitor reuptaku

- escitalopram (Cipralex, 10 - 20 mg/den) - ASRI - alosterický SSRI, je obdobně účinný jako venlafaxin, ale má méně NÚ

- paroxetin - indikovány při lehkých až středně těžkých případech deprese, častěji nauzea a průjem

- trazodon (Tritico) - SARI- je to antagonista 5-HT_2A a 5-HT_2B a zároveň inhibuje reuptake serotoninu , NÚ - priapizmus, hypotenze, synkopy, závratě, ospalost

- nefazodon - (100 - 500 mg/den) SARI

vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ spavost, malátnost, nauzea

- reboxetin - NARI - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ nespavost, závratě, ortostatická hypotenze

mohou se podávat během těhotenství

SNRI - inhibice zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu - IV. generace antidepresiv

blokuje jak serotonin, tak noradrenalin -> vyšší účinek než III. generace

= dualistická antidepresiva

nepůsobí anticholinergně, antihistaminově, ani adrenolyticky

"účinnější než SSRI, stejně účinná jako TAD, lepší snášenlivost než TAD, stejná jako SSRI'"

venlafaxin (75 - 250 mg/den) - víc na 5-HT, působí antidepresivně, anxiolyticky, analgeticky

milnacipran - víc na NA, léčba mírné až střední deprese, neseduje ale naopak aktivuje, nezhoršuje kognitivní funkce

NÚ - nauzea, pocení, závratě, bolesti hlavy, dysurie

Antidepresiva blokující α2 adrenoreceptory - NASSA

Blokáda presynaptických α2-receptorů na noradrenalinových neuronech -> zvyšuje syntézu a uvolňování noradrenalinu

také blokují postynaptické 5-HT_2A, 5-HT_2C, H-HT₃ - to zamezuje vzniku serotoninových NÚ

mianserin

mirtazapin - dualistický účinek - zároveň blokuje α2-receptory na serotoninových neuronech -> zvýšení syntézy a uvolňování serotoninu

indikace - lehčí a středně těžké deprese s insomnií, nechutenstvím, sníženou hmotností, tenzí, anxietou a sexuální dysfunkcí

navozuje kvalitní spánek

NÚ - antihistaminové působení - únava, ospalost, sedace, zvýšená chuť k jídlu (přírůstek váhy v cca 10%), pocení, edémy a jaterních enzymů v krvi

IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy

= tymoerektika

účinek nikoli projasněním nálady, ale zvýšením dynamogenie

kontraindikovány jako monoterapie u endogenních depresí - zvyšuje riziko suicidia

I. generace - neselektivní, ireverzibilní, (NÚ)

hydrazinové / nehydrazinové preparáty (tranylcypromin)

NÚ: posturální hypotenze, neklid, bolesti hlavy, riziko hypertenzní krize, potravinové ("sýrová reakce", zdroj monoaminů (tyramin), sýry, vína, luštěniny, salámy, kvasnice, pivo) závažné lékové interakce

(mají mnoho lékových a potravinových omezení)

předepisují se v ČR jen okrajově

II. generace - selektivní inhibitory MAO A nebo MAO B

vhodné spíše u lehčích, atypických a stařeckých depresích (ve stáří se zvyšuje aktivita MAO, proto by se mělo u depresí seniorů dát přednost IMAO před SSRI) a u počínajících demencí

nebezpečí vzniku serotoninového syndromu

Moklobemid - reverzibilně inhibuje pouze MAO A (RIMA), která inaktivuje noradrenalin a serotonin v CNS

vhodný u

• depresí (zvláště u seniorů)
• terapie sociálních fobií
• posttraumatické stresové poruchy

Selegilin - (5 - 10 mg/den) reverzibilní inhibice MAO B (ve vyšších dávkách i MAO A)

MAO B - je v serotoninových neuronech (deaminuje dopamin, tyramin, ...), mírně inhibuje reuptake dopaminu ve striatu

snižuje tvorbu ROS (ochrana membrán)

indikován:

• deprese (zvláště u seniorů)
• v počátcích parkinsonovy choroby (v CNS tak zbývá více dopaminu), později jen jako doplněk terapie
• Alzheimerova choroba, zpomalí progresi antioxidačním působením

Thymoprofylaktika

Prevence + léčba manických stavů, bipolární a unipolární afektivní porucha

jsou teratogenní

Lithium (kolem 1g denně)

ionty pronikají do buněk natriovými kanály, buňku opouštějí velmi pomalu přes Na⁺/K⁺ ATPazu

časem se v buňce vytvoří gradient lithiových iontů, který je nižší než gradient natria

blokuje hydrolýzu fosfatidylinositolu na inositol. Tím se pravděpodobně snižuje koncentrace lipidů v mozku, což vede ke snížené transdukci signálu.

Lithiové ionty ovlivňují chování transmiterů v rozdílných oblastech CNS

modulují i intracelulární transdukci signálu

indikace: k profylaxi recidivujících maniodepresivních stavů - snižuje frekvenci patologických fází

působí příznivě při terapii akutních mánií

dobrá odpověď na lithium se dědí

plná účinnost po 6 - 10 dnech, k zabránění recidiv je nutné podávání 6 - 12 měsíců

terapeutická šíře je nepatrná, je třeba obzvlášť pečlivě sledovat vznik NÚ

častý je třes (dá se odstranit propranololem), pocit žízně, polyurie, trávící obtíže, únava, svalová slabost, přírustek hmotnosti

asi u 10% se vyskytne eufunkční struma (při akutní tyreotoxické krizi lze podáním lithia okamžitým tyreostatickým účinkem zachránit život)

kožní projevy (psoriáza, akné, vypadávání vlasů)

někdy se vyvine nefrogenní diabetes insipidus (dá se zlepšit podáním diuretika šetřícího kalium)

KI: při insufucienci srdce nebo ledvin, těhotenství zvláště 1. trimestr (vznik Ebsteinovy anomálie)

Intoxikace: při vyšší koncentraci než 1,6 mmol/l zejména při nedostatku kalia nebo natria (po silném pocení, zvracení..)

vzniká hrubý třes rukou, průjmy, záchvaty křečí, změny EKG, ataxie, rigor, hypotyreóza (nutné dodat natrium, kalium, forsírovaná diuréza/dialýza, špatně se váže aktivním uhlím, lepší jsou projímadla pikosulfát nebo laktulóza)

Před léčbou: renální funkce, hormony štítné žlázy, gravidita, EKG, dermatologické vyšetření

Při léčbě - monitorování: lithemie (obvykle pod 1 mmol/l), renální unkce, hormony štítné žlázy

Valproát (1 - 2g/den)

hydrofobní derivát GABA (vazba na bílkoviny, přípravky ve formě solí). V játrech glukuronidace a hydroxylace

má obzvlášť široké antiepileptické spektrum, působí také při absencích (kromě blokády napěťově řízených Na⁺ kanálů také blokuje aktivní vstup kalcia kanály typu T do talamických neuronů)

Také působí jako léčivo při migréně

NÚ - většinou slabé, tremor, trávící potíže, slabé sedativní účinky. Vzácně porucha jaterních funkcí nebo leukopenie, trombocytopenie

KI - těhotenství

valproát + lamotrigin - riziko vzniku Stevens-Johsonova syndromu (těžká epidermolýza)

Karbamazepin (0,4 - 1,5 g/den) - terapie manické fáze, dále antiepileptikum první volby, (dále při neuralgiích trigeminu )

dobře účinný při grand mal a při fokálních záchvatech

neúčinný při absencích a myoklonických záchvatech

NÚ - poruchy CNS (ataxie, snížení bdělosti, závratě), retence vody, poruchy jater, GITu, deprese kostní dřeně

KI: těhotenství