Neurodegenerativní onemocnění
Z KulanWiki
(→Alzheimerova nemoc a stárnutí) |
(→Parkinsonova choroba) |
||
| (Není zobrazeno 41 mezilehlých verzí.) | |||
| Řádka 1: | Řádka 1: | ||
-> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací) | -> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací) | ||
* numerická atrofie | * numerická atrofie | ||
| - | * reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr | + | * reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr) |
* různé typy proteinových depozit | * různé typy proteinových depozit | ||
| Řádka 10: | Řádka 10: | ||
jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie | jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie | ||
| + | |||
| + | (degenerativní demence - oboustranná temporoparietální hypoperfuze, postihuje jenom kůru, na rozdíl od vaskulární demence, která je na bázi aterosklerózy, defekty v kůře i podkoří) | ||
| Řádka 21: | Řádka 23: | ||
* poškození hemostázy metaloproteinů | * poškození hemostázy metaloproteinů | ||
* selhání axonálního a dendritického transportu | * selhání axonálního a dendritického transportu | ||
| + | |||
| + | |||
| + | '''Dělení:''' | ||
| + | * '''Alzheimerova nemoc''' | ||
| + | * '''Tauopatie''' | ||
| + | ** Fronto-temporální demence | ||
| + | ** Progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewski) | ||
| + | ** Kortiko-bazální degenerace | ||
| + | * '''Synucleinopatie''' (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie) | ||
| + | * '''Onemocnění s opakováním tripletů''' (Huntington a jiné) | ||
| + | * '''Prionová onemocnění''' | ||
| + | * '''Onemocnění motoneuronu''' (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie) | ||
| + | * '''Ostatní neurodegenerativní onemocnění''' | ||
== Alzheimerova nemoc == | == Alzheimerova nemoc == | ||
| - | + | nejčastější příčina demence u seniorů (4% u lidí 65 - 74, 47% u lidí nad 85%) | |
| - | + | výskyt převážně sporadický (familiární 5 - 10%, většinou AD, některé typy mitochondriální DNA polymorfismus, téměř u všech pacientů s Downovým syndromem) | |
| - | + | raná forma vznikající před 65 lety má horší prognózu | |
| - | |||
| - | + | '''1.''' významný je hlavně '''beta amyloid''' (beta-plated sheath) | |
| - | + | amyloidový prekurzorový glykoprotein je za normálních okolností štěpený na solubilní peptidy, pokud je však štěpen jinak, (mutace amyloidového prekurzoru, mutace enzymů), dochází k akumulaci nerozpustného beta amyloidu, což se děje pomalu s postupujícím věkem | |
| - | + | ||
| + | výsledkem štěpení je A-beta 40 A-beta 42 | ||
| - | + | akumulace amyloidu je toxická pro neurony, zabraňuje neurotransmisi, destruuje tkáň | |
| - | + | tvoří se '''senilní plaky''' v ECT (neuritické plaky) - fokální sférické dystrofické neurity, často kolem centrálního amyloidového jádra. | |
| + | ale plaky mohou být i difúzně, bez okolní neuritické reakce | ||
| - | |||
| + | '''2.''' přítomnost beta amyloidu vede neurony k '''trvalé fosforylaci Tau proteinu''' (tubulin-associated-unit) | ||
| - | ''' | + | tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do '''Tangles''' (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů(po smrti neuronu jsou EC - především cholinergních), zánik nc. basalis Meinerti - (hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru) |
| - | |||
| - | + | oba procesy probíhají paralelně | |
| + | klubíčka i plaky nejsou charakteristické pro Alzheimera, vyskytují se v menší míře i jindy, nutno proto zvážit mikro-nález s klinickými projevy | ||
| - | |||
| - | - | + | zároveň porucha mediátorových systémů - především cholinergního |
| - | - | + | '''klinicky + mikro:''' |
| + | * těžká atrofie kůry mozku parietotemporálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo) | ||
| + | * nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto temporální+ entorinální kortex + hippokampus (paměť) | ||
| + | * postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností | ||
| + | * ztrácení věcí, zapomínání, toulání se | ||
| + | * sundowning - ve večerních hodinách neklid, agitovanost až agresivita | ||
| + | * poškození cév (agregace ve stěně cév) | ||
| + | * nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence) | ||
| + | * fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu) | ||
| + | * smrt většinou následkem pneumonie nebo jiné infekce | ||
| - | |||
| - | + | definitivní diagnóza alzheimera lze stanovit až při pitvě | |
| + | |||
| + | * Khachaturian kriteria | ||
| + | * CERAD | ||
| + | * NIA Reagan institute | ||
| + | * skórování dle Braakových I - VI | ||
| + | |||
| + | |||
| + | '''Terapie''' - symptomatická (kauzální ve vývoji) | ||
| + | |||
| + | ''kognitivní:'' | ||
| + | |||
| + | inhibitory acetylcholinesterázy, doplňují acetylcholin - '''donepezil''', '''rivastigmin''', '''fyzostigmin''' | ||
| + | |||
| + | prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body | ||
| + | |||
| + | NÚ - cholinergní | ||
| + | |||
| + | ev. '''Memantin''' -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií | ||
| + | |||
| + | + potravinové prekurzory acetylcholinu -> lecitin | ||
| + | |||
| + | + nootropika - piracetam, ginkgo, pentoxyfilin | ||
| + | |||
| + | + antioxidanty - vit C, vit E | ||
| + | |||
| + | progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace | ||
| + | |||
| + | kontrola agitace - vysoce potentní antipsychotika (tiapirid/melperon, haloperidol, ev. Olanzapin, Risperidon) | ||
| + | |||
| + | léčba deprese - SSRI, SNRI | ||
| + | |||
| + | |||
| + | ''nekognitivní:'' antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika | ||
| + | |||
| + | == Parkinsonova choroba == | ||
| + | '''Příčiny:''' | ||
| + | |||
| + | nedostatek '''dopaminu''' a relativní nadbytek '''acetylcholinu''' ve striatu (je to taky tauopatie) | ||
| + | |||
| + | nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny (oxid uhelnatý), geneticky, nebo postižení sb. nigra | ||
| + | |||
| + | MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů | ||
| + | |||
| + | Blokátory dopaminu - antipsychotika | ||
| + | |||
| + | *1. degenerace dopaminergních neuronů v sb. nigra | ||
| + | *2. málo dopaminu ve striatu | ||
| + | *3. atrofie hlavních neuronů striata, takže dopamin se už nemůže ukládat do zásob ani uvolňovat, regulační ovlivňování motoriky v BG nefunguje | ||
| + | |||
| + | |||
| + | '''Symptomy:''' | ||
| + | * hypokinezie | ||
| + | * rigidita | ||
| + | * klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí) | ||
| + | * maskovitý amimický obličej + porucha mluvení, činí sociální interakce velmi obtížné | ||
| + | * bradykineze | ||
| + | * poruchy držení těla | ||
| + | * demence se vyvine u 10 - 15% | ||
| + | |||
| + | '''mikro:''' | ||
| + | * vybledlost sb. nigra a locus ceruleus - ztráta pigmentovaných dopaminergních neuronů (obklopené gliózou) | ||
| + | * '''Lewyho tělíska''' v některých pozůstalých neuronech (i různě jinde v mozku) - intracytoplasmatické, eosinofilní, oválné až protáhlé inkluze, často s hustějším jádrem a okolním projasněním. Jsou tvořena z jemných filament z '''α-synuklein'''u a jiných neurofilament. | ||
| + | |||
| + | |||
| + | '''Terapie:''' | ||
| + | * '''L-dopa''' - protože dopamin neprochází BBB. Dodává se ve vysokých dávkách, levodopa dekarboxyláza je všude v těle -> četné NÚ (ortostatická hypotenze, nechutenství, nauzea, zvracení), jdou poněkud tlumit přidáním inhibitorů dekarboxyláz. L-dopa však nasazujeme až při výraznějších potížích, kdy nelze stav ovlivnit jinak. (po letech užívání se efekt snižuje a zvyšují se NÚ) | ||
| + | * '''entecapon''' - inhibitor COMT (zvyšuje dostupnost dopy v CNS) | ||
| + | * '''selegilin''' - (5-10 mg/den) stimuluje dopaminergní receptory (možná má i neuroprotektivní účinky) | ||
| + | * '''amantadin''' | ||
| + | |||
| + | |||
| + | * počátek onemocnění, malé příznaky - '''selegilin''', event. '''amantadin''' | ||
| + | * věk pod 55 - snaha o monoterapii dopaminovými agonisty | ||
| + | * věk nad 55 - snaha o terapii pomocí L-dopa spolu s inhibitory dekarboxylázy (karbidopa) | ||
| + | * věk nad 70 - monoterapie L-dopa | ||
| + | * fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin) | ||
| + | * také '''neurochirurgie''', elektromodulace - elektrody, hluboká stimulace mozku (DBS) | ||
| + | |||
| + | na spaní je patrně nejlepší kvetiapin | ||
| + | |||
| + | == Huntingtonova choroba == | ||
| + | progresivní degenerativní dědičná AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striatum a globus pallidus | ||
| + | |||
| + | působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..? | ||
| + | |||
| + | |||
| + | nicméně nedkladně progreduje k atrofii mozku( smrt většinou do 15 let), '''atrofie především ve striatu''' (nc. caudatus + putamen). Největši postižení GABA-ergních neuronů. Dilatace mozkových komor, extensivní fibrilární glióza. V kůře a zbylých strukturách striatu jsou intracelulární agregáty huntingtinu. | ||
| + | |||
| + | nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji | ||
| + | * progredující poruchy pohybu - (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby ('''chorea''') postihující celé tělo, svíjení končetin | ||
| + | * změny chování | ||
| + | * demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli | ||
| + | * smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese) | ||
| + | |||
| + | Terapie není | ||
== Tauopatie == | == Tauopatie == | ||
změněný tau protein.. | změněný tau protein.. | ||
| - | * frontotemporální demence, parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T) | + | * frontotemporální demence - podobné projevy jako Alzheimerova nemoc, výpadky paměti jsou ale většinou až později po úpadku intelektových funkcí a změnách chování. (FTLD-U - MND) |
| + | * parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T) | ||
* progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom) | * progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom) | ||
* kortikobazální degenerace | * kortikobazální degenerace | ||
* Pickova nemoc | * Pickova nemoc | ||
| - | * | + | * Demence s argyrofilními zrny |
| - | + | * Kenedyho nemoc - X-vázané postižení nižších motoneuronů, s distální amyotrofií končetin, dysfagií, atrofie a fascikulace jazyka, insensitivita na androgeny -> gynekomastie, atrofie varlat, oligospermia | |
== Opakování tripletů == | == Opakování tripletů == | ||
| Řádka 76: | Řádka 194: | ||
* haplotypizace H1xH2 | * haplotypizace H1xH2 | ||
* biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu | * biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu | ||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
| - | |||
== Prionová onemocnění == | == Prionová onemocnění == | ||
| Řádka 104: | Řádka 213: | ||
| - | + | ---- | |
| - | + | (Hakimova trias - porucha chůze + inkontinence + kognitivní deficit) hydrocefalus, útlak mozku | |
| - | + | ||
| - | [[category: | + | [[category:Neurologie]] |
Aktuální verze z 4. 9. 2019, 20:49
-> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací)
- numerická atrofie
- reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr)
- různé typy proteinových depozit
základní klinický symptom je demence (různě vyjádřená)
+ může být něco navíc (extrapyramidové jevy..)
jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie
(degenerativní demence - oboustranná temporoparietální hypoperfuze, postihuje jenom kůru, na rozdíl od vaskulární demence, která je na bázi aterosklerózy, defekty v kůře i podkoří)
klíčové působení:
- apoptóza
- ROS
- abnormální interakce protein-protein (gain of function)
- poruchy degradace proteinů (loss of function)
- defekt ubiquintinového degradačního systému
- genetické pozadí
- poškození hemostázy metaloproteinů
- selhání axonálního a dendritického transportu
Dělení:
- Alzheimerova nemoc
- Tauopatie
- Fronto-temporální demence
- Progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewski)
- Kortiko-bazální degenerace
- Synucleinopatie (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie)
- Onemocnění s opakováním tripletů (Huntington a jiné)
- Prionová onemocnění
- Onemocnění motoneuronu (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie)
- Ostatní neurodegenerativní onemocnění
Obsah |
Alzheimerova nemoc
nejčastější příčina demence u seniorů (4% u lidí 65 - 74, 47% u lidí nad 85%)
výskyt převážně sporadický (familiární 5 - 10%, většinou AD, některé typy mitochondriální DNA polymorfismus, téměř u všech pacientů s Downovým syndromem)
raná forma vznikající před 65 lety má horší prognózu
1. významný je hlavně beta amyloid (beta-plated sheath)
amyloidový prekurzorový glykoprotein je za normálních okolností štěpený na solubilní peptidy, pokud je však štěpen jinak, (mutace amyloidového prekurzoru, mutace enzymů), dochází k akumulaci nerozpustného beta amyloidu, což se děje pomalu s postupujícím věkem
výsledkem štěpení je A-beta 40 A-beta 42
akumulace amyloidu je toxická pro neurony, zabraňuje neurotransmisi, destruuje tkáň
tvoří se senilní plaky v ECT (neuritické plaky) - fokální sférické dystrofické neurity, často kolem centrálního amyloidového jádra.
ale plaky mohou být i difúzně, bez okolní neuritické reakce
2. přítomnost beta amyloidu vede neurony k trvalé fosforylaci Tau proteinu (tubulin-associated-unit)
tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do Tangles (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů(po smrti neuronu jsou EC - především cholinergních), zánik nc. basalis Meinerti - (hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)
oba procesy probíhají paralelně
klubíčka i plaky nejsou charakteristické pro Alzheimera, vyskytují se v menší míře i jindy, nutno proto zvážit mikro-nález s klinickými projevy
zároveň porucha mediátorových systémů - především cholinergního
klinicky + mikro:
- těžká atrofie kůry mozku parietotemporálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
- nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto temporální+ entorinální kortex + hippokampus (paměť)
- postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností
- ztrácení věcí, zapomínání, toulání se
- sundowning - ve večerních hodinách neklid, agitovanost až agresivita
- poškození cév (agregace ve stěně cév)
- nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
- fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
- smrt většinou následkem pneumonie nebo jiné infekce
definitivní diagnóza alzheimera lze stanovit až při pitvě
- Khachaturian kriteria
- CERAD
- NIA Reagan institute
- skórování dle Braakových I - VI
Terapie - symptomatická (kauzální ve vývoji)
kognitivní:
inhibitory acetylcholinesterázy, doplňují acetylcholin - donepezil, rivastigmin, fyzostigmin
prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body
NÚ - cholinergní
ev. Memantin -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií
+ potravinové prekurzory acetylcholinu -> lecitin
+ nootropika - piracetam, ginkgo, pentoxyfilin
+ antioxidanty - vit C, vit E
progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace
kontrola agitace - vysoce potentní antipsychotika (tiapirid/melperon, haloperidol, ev. Olanzapin, Risperidon)
léčba deprese - SSRI, SNRI
nekognitivní: antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika
Parkinsonova choroba
Příčiny:
nedostatek dopaminu a relativní nadbytek acetylcholinu ve striatu (je to taky tauopatie)
nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny (oxid uhelnatý), geneticky, nebo postižení sb. nigra
MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů
Blokátory dopaminu - antipsychotika
- 1. degenerace dopaminergních neuronů v sb. nigra
- 2. málo dopaminu ve striatu
- 3. atrofie hlavních neuronů striata, takže dopamin se už nemůže ukládat do zásob ani uvolňovat, regulační ovlivňování motoriky v BG nefunguje
Symptomy:
- hypokinezie
- rigidita
- klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)
- maskovitý amimický obličej + porucha mluvení, činí sociální interakce velmi obtížné
- bradykineze
- poruchy držení těla
- demence se vyvine u 10 - 15%
mikro:
- vybledlost sb. nigra a locus ceruleus - ztráta pigmentovaných dopaminergních neuronů (obklopené gliózou)
- Lewyho tělíska v některých pozůstalých neuronech (i různě jinde v mozku) - intracytoplasmatické, eosinofilní, oválné až protáhlé inkluze, často s hustějším jádrem a okolním projasněním. Jsou tvořena z jemných filament z α-synukleinu a jiných neurofilament.
Terapie:
- L-dopa - protože dopamin neprochází BBB. Dodává se ve vysokých dávkách, levodopa dekarboxyláza je všude v těle -> četné NÚ (ortostatická hypotenze, nechutenství, nauzea, zvracení), jdou poněkud tlumit přidáním inhibitorů dekarboxyláz. L-dopa však nasazujeme až při výraznějších potížích, kdy nelze stav ovlivnit jinak. (po letech užívání se efekt snižuje a zvyšují se NÚ)
- entecapon - inhibitor COMT (zvyšuje dostupnost dopy v CNS)
- selegilin - (5-10 mg/den) stimuluje dopaminergní receptory (možná má i neuroprotektivní účinky)
- amantadin
- počátek onemocnění, malé příznaky - selegilin, event. amantadin
- věk pod 55 - snaha o monoterapii dopaminovými agonisty
- věk nad 55 - snaha o terapii pomocí L-dopa spolu s inhibitory dekarboxylázy (karbidopa)
- věk nad 70 - monoterapie L-dopa
- fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin)
- také neurochirurgie, elektromodulace - elektrody, hluboká stimulace mozku (DBS)
na spaní je patrně nejlepší kvetiapin
Huntingtonova choroba
progresivní degenerativní dědičná AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striatum a globus pallidus
působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?
nicméně nedkladně progreduje k atrofii mozku( smrt většinou do 15 let), atrofie především ve striatu (nc. caudatus + putamen). Největši postižení GABA-ergních neuronů. Dilatace mozkových komor, extensivní fibrilární glióza. V kůře a zbylých strukturách striatu jsou intracelulární agregáty huntingtinu.
nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji
- progredující poruchy pohybu - (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby (chorea) postihující celé tělo, svíjení končetin
- změny chování
- demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli
- smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)
Terapie není
Tauopatie
změněný tau protein..
- frontotemporální demence - podobné projevy jako Alzheimerova nemoc, výpadky paměti jsou ale většinou až později po úpadku intelektových funkcí a změnách chování. (FTLD-U - MND)
- parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T)
- progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom)
- kortikobazální degenerace
- Pickova nemoc
- Demence s argyrofilními zrny
- Kenedyho nemoc - X-vázané postižení nižších motoneuronů, s distální amyotrofií končetin, dysfagií, atrofie a fascikulace jazyka, insensitivita na androgeny -> gynekomastie, atrofie varlat, oligospermia
Opakování tripletů
- počet opakování vazebného místa pro mikrotubuly (4R x 3R)
- haplotypizace H1xH2
- biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu
Prionová onemocnění
definitivní diagnóza histologicky (spongiformní změny + úbytek neuronů)
Western blott, PCR
Sporadická CJD
- demence, ataxie/myoklonismus, trifázické EEG (vypadá jako EKG)
- střední věk 64 let
Iatrogenní CJD
- příjemci tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínků
Familiární (genetická) CJD
(Hakimova trias - porucha chůze + inkontinence + kognitivní deficit) hydrocefalus, útlak mozku
