Neurodegenerativní onemocnění

Z KulanWiki

(Rozdíly mezi verzemi)
Přejít na: navigace, hledání
(Parkinsonova choroba)
 
(Není zobrazeno 17 mezilehlých verzí.)
Řádka 32: Řádka 32:
** Kortiko-bazální degenerace  
** Kortiko-bazální degenerace  
* '''Synucleinopatie''' (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie)
* '''Synucleinopatie''' (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie)
-
* Onemocnění s opakováním tripletů (Huntington a jiné)
+
* '''Onemocnění s opakováním tripletů''' (Huntington a jiné)
-
* Prionová onemocnění  
+
* '''Prionová onemocnění'''
-
* Onemocnění motoneuronu (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie)
+
* '''Onemocnění motoneuronu''' (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie)
-
* Ostatní neurodegenerativní onemocnění (
+
* '''Ostatní neurodegenerativní onemocnění'''
== Alzheimerova nemoc ==
== Alzheimerova nemoc ==
Řádka 60: Řádka 60:
'''2.''' přítomnost beta amyloidu vede neurony k '''trvalé fosforylaci Tau proteinu''' (tubulin-associated-unit)  
'''2.''' přítomnost beta amyloidu vede neurony k '''trvalé fosforylaci Tau proteinu''' (tubulin-associated-unit)  
-
tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do '''Tangles''' (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů (po smrti neuronu jsou ECT)
+
tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do '''Tangles''' (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů(po smrti neuronu jsou EC - především cholinergních), zánik nc. basalis Meinerti - (hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)
Řádka 71: Řádka 71:
'''klinicky + mikro:'''  
'''klinicky + mikro:'''  
-
* těžká atrofie kůry mozku parietookcipitálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
+
* těžká atrofie kůry mozku parietotemporálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
-
* poškození cév (agregace ve stěně cév)  
+
* nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto temporální+ entorinální kortex + hippokampus (paměť)
-
* nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto occipitální + entorinální kortex + hippokampus (paměť)
+
* postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností  
* postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností  
 +
* ztrácení věcí, zapomínání, toulání se
 +
* sundowning - ve večerních hodinách neklid, agitovanost až agresivita
 +
* poškození cév (agregace ve stěně cév)
* nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
* nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
* fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
* fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
Řádka 92: Řádka 94:
''kognitivní:''
''kognitivní:''
-
inhibitory acetylcholinových receptorů - '''donepezil''', '''rivastigmin''', '''fyzostigmin'''
+
inhibitory acetylcholinesterázy, doplňují acetylcholin - '''donepezil''', '''rivastigmin''', '''fyzostigmin'''
prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body
prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body
Řádka 99: Řádka 101:
ev. '''Memantin''' -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií
ev. '''Memantin''' -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií
 +
 +
+ potravinové prekurzory acetylcholinu -> lecitin
 +
 +
+ nootropika - piracetam, ginkgo, pentoxyfilin
 +
 +
+ antioxidanty - vit C, vit E
progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace
progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace
 +
kontrola agitace - vysoce potentní antipsychotika (tiapirid/melperon, haloperidol, ev. Olanzapin, Risperidon)
-
''nekognitivní:'' antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika
+
léčba deprese - SSRI, SNRI
-
(nc. basalis Meinerti - hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)
+
''nekognitivní:'' antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika
-
== Parkinson ==
+
== Parkinsonova choroba ==
'''Příčiny:'''  
'''Příčiny:'''  
nedostatek '''dopaminu''' a relativní nadbytek '''acetylcholinu''' ve striatu (je to taky tauopatie)
nedostatek '''dopaminu''' a relativní nadbytek '''acetylcholinu''' ve striatu (je to taky tauopatie)
-
nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny, geneticky, nebo postižení sb. nigra
+
nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny (oxid uhelnatý), geneticky, nebo postižení sb. nigra
MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů
MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů
Řádka 128: Řádka 137:
* rigidita  
* rigidita  
* klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)  
* klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)  
-
* maskovitý amimický obličej
+
* maskovitý amimický obličej + porucha mluvení, činí sociální interakce velmi obtížné
* bradykineze  
* bradykineze  
* poruchy držení těla  
* poruchy držení těla  
Řádka 150: Řádka 159:
* věk nad 70 - monoterapie L-dopa
* věk nad 70 - monoterapie L-dopa
* fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin)
* fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin)
-
* také neurochirurgie, elektrody - hluboká stimulace mozku (DBS)
+
* také '''neurochirurgie''', elektromodulace - elektrody, hluboká stimulace mozku (DBS)
 +
 
 +
na spaní je patrně nejlepší kvetiapin
== Huntingtonova choroba ==
== Huntingtonova choroba ==
-
progresivní degenerativní AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striato-GPE
+
progresivní degenerativní dědičná AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striatum a globus pallidus
působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?  
působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?  
-
 
Řádka 162: Řádka 172:
nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji
nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji
-
* progredující poruchy pohybu (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby (chorea) postihující celé tělo, svíjení končetin
+
* progredující poruchy pohybu - (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby ('''chorea''') postihující celé tělo, svíjení končetin
 +
* změny chování
* demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli  
* demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli  
* smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)
* smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)
 +
 +
Terapie není
== Tauopatie ==
== Tauopatie ==

Aktuální verze z 4. 9. 2019, 20:49

-> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací)

  • numerická atrofie
  • reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr)
  • různé typy proteinových depozit


základní klinický symptom je demence (různě vyjádřená)

+ může být něco navíc (extrapyramidové jevy..)

jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie

(degenerativní demence - oboustranná temporoparietální hypoperfuze, postihuje jenom kůru, na rozdíl od vaskulární demence, která je na bázi aterosklerózy, defekty v kůře i podkoří)


klíčové působení:

  • apoptóza
  • ROS
  • abnormální interakce protein-protein (gain of function)
  • poruchy degradace proteinů (loss of function)
  • defekt ubiquintinového degradačního systému
  • genetické pozadí
  • poškození hemostázy metaloproteinů
  • selhání axonálního a dendritického transportu


Dělení:

  • Alzheimerova nemoc
  • Tauopatie
    • Fronto-temporální demence
    • Progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewski)
    • Kortiko-bazální degenerace
  • Synucleinopatie (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie)
  • Onemocnění s opakováním tripletů (Huntington a jiné)
  • Prionová onemocnění
  • Onemocnění motoneuronu (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie)
  • Ostatní neurodegenerativní onemocnění

Obsah

Alzheimerova nemoc

nejčastější příčina demence u seniorů (4% u lidí 65 - 74, 47% u lidí nad 85%)

výskyt převážně sporadický (familiární 5 - 10%, většinou AD, některé typy mitochondriální DNA polymorfismus, téměř u všech pacientů s Downovým syndromem)

raná forma vznikající před 65 lety má horší prognózu


1. významný je hlavně beta amyloid (beta-plated sheath)

amyloidový prekurzorový glykoprotein je za normálních okolností štěpený na solubilní peptidy, pokud je však štěpen jinak, (mutace amyloidového prekurzoru, mutace enzymů), dochází k akumulaci nerozpustného beta amyloidu, což se děje pomalu s postupujícím věkem

výsledkem štěpení je A-beta 40 A-beta 42

akumulace amyloidu je toxická pro neurony, zabraňuje neurotransmisi, destruuje tkáň

tvoří se senilní plaky v ECT (neuritické plaky) - fokální sférické dystrofické neurity, často kolem centrálního amyloidového jádra.

ale plaky mohou být i difúzně, bez okolní neuritické reakce


2. přítomnost beta amyloidu vede neurony k trvalé fosforylaci Tau proteinu (tubulin-associated-unit)

tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do Tangles (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů(po smrti neuronu jsou EC - především cholinergních), zánik nc. basalis Meinerti - (hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)


oba procesy probíhají paralelně

klubíčka i plaky nejsou charakteristické pro Alzheimera, vyskytují se v menší míře i jindy, nutno proto zvážit mikro-nález s klinickými projevy


zároveň porucha mediátorových systémů - především cholinergního

klinicky + mikro:

  • těžká atrofie kůry mozku parietotemporálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
  • nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto temporální+ entorinální kortex + hippokampus (paměť)
  • postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností
  • ztrácení věcí, zapomínání, toulání se
  • sundowning - ve večerních hodinách neklid, agitovanost až agresivita
  • poškození cév (agregace ve stěně cév)
  • nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
  • fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
  • smrt většinou následkem pneumonie nebo jiné infekce


definitivní diagnóza alzheimera lze stanovit až při pitvě

  • Khachaturian kriteria
  • CERAD
  • NIA Reagan institute
  • skórování dle Braakových I - VI


Terapie - symptomatická (kauzální ve vývoji)

kognitivní:

inhibitory acetylcholinesterázy, doplňují acetylcholin - donepezil, rivastigmin, fyzostigmin

prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body

NÚ - cholinergní

ev. Memantin -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií

+ potravinové prekurzory acetylcholinu -> lecitin

+ nootropika - piracetam, ginkgo, pentoxyfilin

+ antioxidanty - vit C, vit E

progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace

kontrola agitace - vysoce potentní antipsychotika (tiapirid/melperon, haloperidol, ev. Olanzapin, Risperidon)

léčba deprese - SSRI, SNRI


nekognitivní: antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika

Parkinsonova choroba

Příčiny:

nedostatek dopaminu a relativní nadbytek acetylcholinu ve striatu (je to taky tauopatie)

nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny (oxid uhelnatý), geneticky, nebo postižení sb. nigra

MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů

Blokátory dopaminu - antipsychotika

  • 1. degenerace dopaminergních neuronů v sb. nigra
  • 2. málo dopaminu ve striatu
  • 3. atrofie hlavních neuronů striata, takže dopamin se už nemůže ukládat do zásob ani uvolňovat, regulační ovlivňování motoriky v BG nefunguje


Symptomy:

  • hypokinezie
  • rigidita
  • klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)
  • maskovitý amimický obličej + porucha mluvení, činí sociální interakce velmi obtížné
  • bradykineze
  • poruchy držení těla
  • demence se vyvine u 10 - 15%

mikro:

  • vybledlost sb. nigra a locus ceruleus - ztráta pigmentovaných dopaminergních neuronů (obklopené gliózou)
  • Lewyho tělíska v některých pozůstalých neuronech (i různě jinde v mozku) - intracytoplasmatické, eosinofilní, oválné až protáhlé inkluze, často s hustějším jádrem a okolním projasněním. Jsou tvořena z jemných filament z α-synukleinu a jiných neurofilament.


Terapie:

  • L-dopa - protože dopamin neprochází BBB. Dodává se ve vysokých dávkách, levodopa dekarboxyláza je všude v těle -> četné NÚ (ortostatická hypotenze, nechutenství, nauzea, zvracení), jdou poněkud tlumit přidáním inhibitorů dekarboxyláz. L-dopa však nasazujeme až při výraznějších potížích, kdy nelze stav ovlivnit jinak. (po letech užívání se efekt snižuje a zvyšují se NÚ)
  • entecapon - inhibitor COMT (zvyšuje dostupnost dopy v CNS)
  • selegilin - (5-10 mg/den) stimuluje dopaminergní receptory (možná má i neuroprotektivní účinky)
  • amantadin


  • počátek onemocnění, malé příznaky - selegilin, event. amantadin
  • věk pod 55 - snaha o monoterapii dopaminovými agonisty
  • věk nad 55 - snaha o terapii pomocí L-dopa spolu s inhibitory dekarboxylázy (karbidopa)
  • věk nad 70 - monoterapie L-dopa
  • fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin)
  • také neurochirurgie, elektromodulace - elektrody, hluboká stimulace mozku (DBS)

na spaní je patrně nejlepší kvetiapin

Huntingtonova choroba

progresivní degenerativní dědičná AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striatum a globus pallidus

působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?


nicméně nedkladně progreduje k atrofii mozku( smrt většinou do 15 let), atrofie především ve striatu (nc. caudatus + putamen). Největši postižení GABA-ergních neuronů. Dilatace mozkových komor, extensivní fibrilární glióza. V kůře a zbylých strukturách striatu jsou intracelulární agregáty huntingtinu.

nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji

  • progredující poruchy pohybu - (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby (chorea) postihující celé tělo, svíjení končetin
  • změny chování
  • demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli
  • smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)

Terapie není

Tauopatie

změněný tau protein..

  • frontotemporální demence - podobné projevy jako Alzheimerova nemoc, výpadky paměti jsou ale většinou až později po úpadku intelektových funkcí a změnách chování. (FTLD-U - MND)
  • parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T)
  • progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom)
  • kortikobazální degenerace
  • Pickova nemoc
  • Demence s argyrofilními zrny
  • Kenedyho nemoc - X-vázané postižení nižších motoneuronů, s distální amyotrofií končetin, dysfagií, atrofie a fascikulace jazyka, insensitivita na androgeny -> gynekomastie, atrofie varlat, oligospermia

Opakování tripletů

  • počet opakování vazebného místa pro mikrotubuly (4R x 3R)
  • haplotypizace H1xH2
  • biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu

Prionová onemocnění

definitivní diagnóza histologicky (spongiformní změny + úbytek neuronů)

Western blott, PCR


Sporadická CJD

  • demence, ataxie/myoklonismus, trifázické EEG (vypadá jako EKG)
  • střední věk 64 let


Iatrogenní CJD

  • příjemci tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínků


Familiární (genetická) CJD



(Hakimova trias - porucha chůze + inkontinence + kognitivní deficit) hydrocefalus, útlak mozku

Osobní nástroje