Hepatitidy

Z KulanWiki

Aktuální verze z 3. 6. 2018, 21:10

= difúzní intersticiální nehnisavý zánět jater, poškozuje hlavně hepatocyty.

fulminantní hepatitida - submasivní až masivní nekróza odpovídá těžké akutní hepatitidě se selháváním jater

zvýšené jaterní enzymy, u akutních hepatitid smíšená hyperbilirubinemie, popř. ikterus, ale míra zažloutnutí neodpovídá tíži onemocnění, ev. pruritus - (krystaly u hyperbilirubinemi mají ostré hrany)

• ALT - alanin-amino-transferáza - norma do 0,75 µkat/l (funkční enzym) - u hepatitid bývá zvýšený více než AST a déle přetrvává zvýšené
• AST - aspartát-amino-transferáza - norma do 0,75 µkat/l (strukturní)
• ALP - alkalická-fosfatáza - norma do 2,29 µkat/l - membránový enzym žlučové strany hepatocytů
• GGT - gama-glutamyl-transferáza - norma do 0,75 µkat/l - vyšší u alkohického poškození jater (vyšší syntéza u alkoholiků) (dříve GMT)

v krevním obraze bývají atypické lymfocyty

Akutní hepatitidy - trvající méně než 6 měsíců, bez fibrózy.

• játra bývají mírně zvětšená, mírně tužší s hladkým povrchem a napjatým pouzdrem, načervenalá nebo nazelenalá při cholestáze
• poškození hepatocytů - balónová dystrofie přechází v apoptózy a cytolýzy, nekrotická ložiska izolovaně nebo v clusterech, případně až přemosťující nekrózy (P-P, P-C, C-C)
• při cholestáze - žlučové zátky v kanálcích (stáza bilirubinu)
• ztráta normální architektury lobulů
• zvýšená regenerace hepatocytů
• akumulace tkáňové drtě v aktivovaných Kupferových buňkách, influx hlavně T-lymfocytů
• zánětlivý infiltrát se může dostávat z portálních prostorů -interface hepatitis (= piece meal nekrózy)

nejčastějšími příčinami jsou viry - HAV, HBV, HDV, HEV, HSV, nebo autoimunitní hepatitida, akutní léková hepatopatie, alkoholická steatohepatopatie, vzácně i Wilsonova choroba

Chronické hepatitidy

• jako u akutní: nekrózy, apoptózy, regenerace, Kupfferovy bb..
• zánětlivý infiltrát se může dostávat z portálních prostorů -interface hepatitis (= piece meal nekrózy)
• nebo přemosťující nekrózy
• fibrotizace portálně, periportálně nebo i přemosťující septa, popřípadě přestavba až na uzlovitou strukturu s nerovnostmi (cirhóza).
• vlivem TGF-β se HSC přemění na myofibroblasty produkující kolagen I
• hustý zánětlivý infiltrát portálních prostorů s výskytem lymfatických folikulů
• výrazná autoimunitní složka, většinou reverzibilní

Imunitní reakce: viry po vstupu do buňky mění antigenní povrch hepatocytu a tím jeho MHC I. Na to reagují NK-buňky a následně cytotoxické CD8+ lymfocyty, které zabíjejí hepatocyty exprimující cizí antigeny. Kupfferovy buňky a jiné makrofágy fagocytují zbytky odumřelých buněk, prezentují antigeny CD4 lymfocytům a produkují cytokiny, TNF-α spouští apoptózu a IL-1 s TGF-β spouští fibrotizaci.

Imunitní reakce poškozují buňky více než přímé poškození virem

ty co se přenášejí fekálně-orálně (HAV, HEV) se uvolňují do žluči (a ne do krve, nejsou obalené)

Náběry (co nabrat při neznámé žloutence, k vyloučení infekce):

• anti HAV IgM
• anti HAV IgG
• HBs Ag
• anti HBs
• anti HBc IgM
• anti HCV
• HEV IgM (ale trvá cca 14 dní než IgM vzniknou)
• HEV IgG
• CMV

+ každý před zahájením imunosupresivní léčby by měl být vyšetřen, jinak je hrozba relapsu

Hepatitida A

akutní mírný průběh, často s ikterem, někdy s cholestázou, někdy prolapsy, ale do chronicity nepřechází

Dg: anti-HAV IgM, aminotransferázy zvýšeny 10 - 50x (ALT>AST)

inkubační doba 15 - 50 dnů

incidence velmi nízká - 100 - 300 případů ročně

zdrojem je neobalený ss RNA (pikoRNAviridae), přenos fekálně orální - vyplavuje se žlučí do střeva, vyskytuje se v hepatocytech a Kupfferových buňkách (ty vykazují hyperlplazii)

jeho replikace je pomalá.

imunitní reakce navozená virem přímo poškozuje hepatocyty (zvýšená ALT)

• vakuolizace a degenerace hepatocytů
• zánětlivá infiltrace jater
• hromadí se makrofágy s lipofuscinem

u dospělých je těžší průběh než u dětí

horečka (+38°C) , nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, nadýmání, nechutenství až odpor k jídlu, ikterus

může dojít k relapsům za několik týdnů -> nutná dispenzarizace

terapie - symptomatická, šetřící dieta, vyhýbání se tělesné námaze, vitamíny, (hepatoprotektiva)

(mrtvá)vakcína, uzdravení je téměř vždy, poté trvalá imunita

Hepatitida B

hepaDNAvirus, kruhová dsDNA, jeden kruh neuzavřen má reverzní transkriptázu, je to zároveň i RNA virus (má DNA i RNA) - jako jediný z hepatitických virů není jen RNA, proto má serologii takovou.. složitou

přenos parenterální, sexuální, vertikální (je nejinfekčnější (10.000x více než HIV)) - je to nejčastější a nejzávažnější virové onemocnění na světě, v ČR incidence nízká ročně v řádu stovek (300-500) nových případů

vir aktivně přechází do hepatocytu přes albumin

lokalizace v hepatocytech, lymfocytech, lymfatické uzliny, slezina, kostní dřeň, pankreas, ledviny.

Dg:

• HBsAg (surface, Australský antigen)- pozitivní v akutní fázi, v séru je již v inkubaní době, obvykle vymizí do 3 měsíců. poté se začnou tvořit Ig anti HBs, což ale neznačí úzdravu, pokud jsou dlouho pozitivní, tak značí chronicitu, pacient co nemá HBsAg nemá hepatitidu B. Pacient co má HBsAg pozitivní má v těle virus a patří na infekci/hepatologii (ale pokud je vše ostatní negativní, tak je virus inaktivní)
• IgM anti-HBc - pozitivní v akutní fázi i v chronicitě
• HBcAg (kapsida) - je na krevním pólu hepatocytu (není a nezjišťuje se tedy v séru)
• HBeAg (časný antigen, envelope) - značí probíhjající virovou replikaci, infekciozitu, vysokou aktivitu, v akutní fázi pozitivní kratší dobu než HBsAg, pokud déle, tak hrozí přechod do chronicity
• HBV DNA - nejcitlivější ukazatel replikace viru (PCR), je pozitivní při chronicitě
• Ig anti HBe - projev úzdravy pacienta
• antiHBs - seroprotektivní Ig, nosič postvakcinační/postinfekční imunity (má být alespoň 100 u zdravotníků, u ostatních 10)
• anti HBc (IgM-anti-HBc je marker replikace, IgG-anti-HBc marker kontaktu (doživotní pozitivita))

• • u akutní má HBsAg, může mít HBeAg, zásadní je, že má HBV DNA
  • chronická s aktivní replikacíHBV má ale to samé, laboratorně se to nepozná (vysoce infekční)
  • chronické s málo aktivní replikací HBV - nemívá HBeAg, má anti-HBe, nemá HBV DNA (málo infekční)
  • E minus varianta nemá HBeAg, může to být závažná vysoce infekční , pak se musí změřit koncetntrace HBV DNA v seru
  • významná koncentrace HBV DNA je 10.000 - 20.000 / ml (co je méně, to nevadí, člověk se nemusí léčit)

Na začátku se do krve dostane virus co na sobě má HBsAg (surface), čím ho je v krvi víc, tím jsou symptomy vážnější (s = symptomy), spolu s ním souvisí i hladina HBcAg (core, ten není v krvi a nezjišťuje se) a jemu odpovídající HBeAg, čím ho je v krvi víc, tím je vyšší replikace a vyšší infekčnost (kdo má nízké HBeAg, ten není infekční). Kdo má HBsAg, ten má hepatitidu B. Brzy ze začátku se začnou tvořit protilátky alespoň proti HBcAg (ze začátku IgM, časem IgG), které bojují a snižují hladiny HBsAg i HBcAg, dokud situaci nezachrání IgG anti HBs. Kdo má IgG anti HBs, ten je vyléčený (nebo očkovaný, to rozliší jen IgG anti HBc, které jsou po oškování nezvýšené). Kdo nemá IgG antiHBs, ten vyléčený není. Existuje okno kolem 5-6 měsíce, kdy ještě není IgG HBs, ale už jsou nedetekovatelně nízké hladiny HBsAg i HBcAg, jediné co je zvýšené a co to prozradí je IgM anti HBc

• ALT>AST obvykle do pětinásobku normy, ale může být i desetinásobně
• hyperbilirubinemie
• hyper IgG
• hypalbuminemie
• zvýšené INR

akutní hepatitida B

často (65%) je asyptomatická, 35% mírná akutní někdy s ikterem (tmavá moč, později acholická stolice, dyspepsie)

(fulminantní hepatitida při výrazné imunitní reakci, tam chronicita téměř nikdy nenastoupí)

fázi často předchází prodromální stadium - nechutenství, nauzea, dyspepsie, meteorismus, pachutě v ústech, artralgie (chřipkové příznaky na rozdíl od HAV nebývají)

v 95% uzdravení, v 5% přechod do chronicity

chronická hepatitida B - pokud po 6 měsících stále přítomny antigeny

asymptomatická až mírná chronická, častá fibróza a cirhóza

histopatologický nález se mění v souvislosti s vývojem imunitní reakce

1. fáze aktivní replikace - HBV se množí, kompletní viriony se uvolňují do krve, je nízká aktivita zánětu. V jádrech hepatocytů se objevuj HBcAg (antigen kapsidy), v krvi jsou HBsAg (povrchový antigen), HBeAg (časný antigen, v časné fázi proti němu nejsou protilátky), HBV-DNA (virus)

2. vytvoří se Anti-HBe Ig, zvyšují aktivitu nemoci, v krvi ubývají až mizí HBeAg, HBV-DNA

3. fáze integrace (latence) - HBV-DNA se integruje do genomů hepatocytů, v jádrech už nelze prokázat HBcAg. Syntetizovaný HBsAg se kumuluje v ER jako cytoplazmické matnicové inkluze barvitelné orceinem.

Dále: když se replikace dostatečně zabrzdí (při dobré imunitní reakci), fibróza se stabilizuje a nemoc má dobrou prognózu.

Když replikace pokračuje (slabá imunitní reakce), nemoc má vyšší aktivitu, fibróza se rozvíjí k cirhóze (5 - 10 let). Pozdní komplikací je hepatocelulární karcinom

existuje účinná vakcína (neživá, subjetková, purifikovaný HBsAg)

Terapie akutní: v 95-99% imunokompetentních pacietnů samoúzdrava bez nutnosti použití antivirové léčby

při fulminantním průběhu, který poměrně vzácný (lamivudin, entekavir, tenofovir). Interferon je v akutní fázi jednoznačně kontraindikován pro riziko jaterního selhání

Terapie chronická - cílem je zábrana progrese chronické hepatitidy do cirhózy

Indikace k léčbě - aktivní replikace u chronické HBV

• tenofovir
• entekavir p.o. (naprostá většina případů)
• PEGylovaný interferon alfa - injekce 1x týdně po dobu 48 týdnů, efekt v cca 50%, dojde k sérokonverzi HBe na anti-HBe antigen (sérokonverze na mírnou formu)

Režimová opatření - hospitalizace (1 měsíc), důsledný klid na lůžku, "šetřící dieta" (nic smaženého, přepalovaného)

u těhotných se provádí rutinní testování na přítomnost HBV, při pozitivitě aktivní i pasivní imuizace novorozenců

u zdravotnického personálu díky povinnému očkování je výskyt výjmečný

Hepatitida C

obalený RNA (flaviviridae)

přenos parenterálně (narkomani, hygienické potřeby), vzácně sexuální přenos, v 40% neznámý původ (dříve typicky při krevních transfúzích, hemofilici, dialyzovaní)

v ČR cca 1000 případů ročně, většinou jsou i.v. uživatelé

akutní - asymptomatický až mírný průběh, někdy s ikterem, bývá mírná steatóza, v 40 - 90% přechází do chronicity (záleží na věku, způsobu nákazy...)

chronická - (6 měsíců+) asymptomatická až mírná s pomalou progresí, mírná až středně těžká steatóza, Malloryho hyalin

mírný průběh, do cirhózy cca 20 let, zánět a nekróza jater, riziko hepatocelulárního karcinomu

(není žádný laboratorní parametr, který odlišuje akutní od chronické fáze)

polyprotein posttranslačně štěpen na 7 polypeptidů, množí se v hepatocytech a makrofázích

vzniká mnoho defektních částic + genetický drift -> 80% rozvoj v perzistentní chronickou formu -> proto neexistuje očkování

(mimořádá genetická variabilita, obrovská produkce viru)

Dg: vyloučení HAV, HBV

nestanovuje se žádný antigen

jen anti-HCV Ig (doživotnímarker expozice, ať už akutní, chronické, uzdravené, nemá cenu nabírat opakovaně)- platí že ten kdo anti-HCV Ig nemá, nemá chronickou HCV (mohl by mít akutní co se laboratorně ještě neprojeví)(ELISA)

také možný průkaz HCV-RNA, jakékoliv množství považujeme za závažné (PCR)

• anti HCV+, HCV-RNA+ = nejčastěji nemocný s chronickou HCV, méně často akutní
• anti HCV+, HCV-RNA- = méně častý nález, status post akutní hepatitida C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o vyléčeného pacienta
• anti HCV-, HCV-RNA+ = většinou jde o imunosuprimovaného pacienta, produkce Ig je tlumena, nebo se jedná o časné stadium infekce

Terapie: cílem je vyléčení infekce (nedetekovatelnost HCV RNA)

bezinterferonové režimy (sofosbuvir, ribavirin a jiné), mají účinnost 95-100%

(dříve pegylovaný interferon α, ribavirin)

očkování proti HAV, HBV

Hepatitida D

obalený cirkulární RNA virus (deltaviridae), jeho obal je tvořen HBs, má četné mutace

přenos parenterálně (jehly, krev), sexuálně vzácně

akutně - mírná až těžká forma

chronická - těžká s rychlým rozvojem cirhózy + hepatocelulární karcinom, HDAg+ inkluze v jádrech hepatocytů pouze u nakažených HBV -> vstup do hepatocytu a vytvoření nových částic HDV závisí na HBs, který je transportním obalem virionu

poté snižuje replikaci HBV

1. - koinfekce HBV a HDV - pokud se nakazí ve stejnou dobu oběma viry - většinou příznivý výsledek, jen u asi 2 - 7 % vzniká chronická infekce HBV a HDV

2. - superinfekce HDV ná chronickou infekce HBV - dojde k akutní exacerbaci chronické hepatitidy, s možností rychlé progrese do jaterní cirhózy nebo dekompenzace již existující cirhózy. V 10 - 20% dojde k fulminantní hepatitidě.

Dg:

jako první se objevují anti-HDV IgM a pokud nedojde k přechodi do chronicity, tak postupně mizí ze séra a jsou nahrazovány anti-HDV IgG

u chronické hepatitidy jsou přítomny i anti-HDV Ig i anti-HDV IgG

dále se dá prokázat HDAg, přítomný hlavně v akutní fázi hepatitidy

také průkaz HDV-RNA je časný a citlivý ukazatel akutní i chronické hepatitidy

Terapie:

cílem léčby je útlum replikace HDV, který je většinou spojen s normalizací ALT a histologickým zlepšením

příznivý vliv vysokých dávek interferonu alfa nebo standartních dávek pegylovaného IFN-alfa-2a po dobu jednoho roku

prevence spočívá v očkování proti HBV (nutné na ni myslet u cizinců

Hepatitida E

neobalený +ssRNA, ostnatý virus (hepevirus)

přenos fekálně-orální (zabíjačky), i z matky na dítě (vysoká pravděpodobnost potratu)

inkubační doba je 2-8 týdnů

akutní (do chronicity nepřechází) mírný až středně těžký průběh (závažnější než HAV), je častý výrazný ikterus, ve velké většině uzdravení

velmi těžký průběh u těhotných u kterých dojde k selhání jater (mortalita více než 20%)

dg: nabrat IgM (ty vznikají ale až po cca 14 dnech), IgG

při negativitě IgM možno nabrat PCR ze stolice

uplatnňují se IgG, jestli existuje následná imunita není jisté, očkování není

terapie symptomatická

Autoimunitní hepatitidy

chronické, nehojící se záněty jater s hypergamaglobulinémií proti antigenům jater, 4:1 postihuje ženy (většinou mladé)

rozdělují se na 2 typy

I typ častější (80%): ANA, (aktin = ASMA, AAA, ANCA), nižší albumin, vyšší INR

• ASMA - anti smooth muscle antibody (proti aktinu a myosinu)
• AAA - antibody to alpha actin
• ANA - antinuclear antibody

• SLA/LP - soluble liver antigen/liver pancreas

typ II (20%): anti LKM (liver-kidney-microsom Ig)

• LKM1 - liver/kindney microsome type 1

VFN - Jaterní blot (AMAb II,M2-3E, LKM1, LC1, SLA)

vyšetření orgánově nespecifických protilátek. Významné je stanovení anti-AMA-M2 zaměřené proti podjednotce E2 komplexu pyruvátdehydrogenázy. Významně podporují diagnózu primární biliární cirhózy (96%), chronických jaterních zánětů (30%), systémové sklerodermie (7-25%).

diagnostika a typizace autoimunitních hepatitid, polékové hepatitis, primární biliární cirhózy (sensitivita AMAb >95%, specificita > 90%), autoimuntní hepatitidy typu III (anti-SLA senzitivita a specificita > 90%)

+ zvýšená aktivita aminotransferáz

Převážně postihuje ženy.

Často se vyskytuje spolu s jinou autoimunitní nemocí (Revmatoidní artritida, thyroiditida, Sjogrenův syndrom, ulcerózní kolitida)

častý je středně až velmi těžký průběh s vysokou aktivitou zánětu a progresí k cirhóze, hojně se vyskytují plazmatické buňky

histologicky k nerozeznání od virových

terapie imunosupresí

prednison 40 - 60 mg/den, postupně se klesá na 10 mg/den a přidá se azathioprin

mají velkou tendenci k recidivám, u asi 80% pacientů remise

Herpesvirové hepatitidy

HSV a Herpes Zoster vyvolávají u novorozenců a imunokompromitovaných rozsáhlé splývající nekrózy jater s nevýraznou zánětlivou celulizací.

EBV vyvolá infekční mononukleózu - cytologicky abnormální lymfoidní buňky v sinusoidech jater, občasné apoptózy, dobrá prognóza.

CMV - může v játrech způsobit podobné změny jako EBV, mohou se objevit i kaseifikující granulomy. Intrahepatocytální inkluze, někdy vyvolává i nekrózy. U novorozenců je nejčastější příčinou neonatální hepatitidy (obrovské mnohojaderné hepatocyty, cholestáza a zánětlivý infiltrát).