Antipsychotika

Z KulanWiki

Aktuální verze z 26. 5. 2013, 18:41

antipsychotika = neuroleptika

léčba schizofrenie (endogenní psychózy)

nástup účinku s latencí týdnů, dávkování musí být přísně individuální (30 až 50 násobné rozdíly)

podstatou je antagonizace receptorů (všechny na dopamin a serotonin, některé i na další)

zvyšují výdej dopaminu v prefrontální kůře, snižují výdej do limbického systému

• Dopamin (D1, D2-pro NÚ, D4 - pro terapeutický účinek)
• Serotonin (5-HT₂)
• acetylcholin
• histamin (H1)

+ glutamátergní ionotropní receptory AMPA

NMDA

Dopaminergní systém - D2 blokáda ovlivňuje:

• mezolimbický - antipsychotický účinek - redukce pozitivních symptomů
• mezokortikální - zde spíše zhoršuje hypodopaminergní stav, související s negativními symptomy
• nigrostriatální - extrapyramidový účinek (NÚ hlavně u I. generace)
• tuberoinfundibulární - endokrinní účinek (např. prolaktin -> hyperprolaktemie, blokáda sekrece FSH, LH -> amenorea)
• centrum reflexního zvracení - antiemetický účinek
• komisurální

-> většinou se ovlivní všechny systémy, což není žádoucí

D4 receptory - převážně v čelním laloku a v hipokampu

D2 receptory - v jiných částech mozku, např. striatum

Terapeutické účinky: antipsychotické, sedativní/anxiolytické/hypnotické, antiemetické

D2 receptorů má být obsazeno 65 - 80%, když více, tak extrapyramidové účinky, když méně, tak nízký účinek

Každá další linie antipsychotik má "nižší účinnost", protože stoupá % farmakorezistentních ve skupinách neúspěšných u předchozích terapií

Fenothiaziny

I. generace - typická, klasická antipsychotika

dělí se na sedativní a incizivní

• sedativní - (některé fenothiaziny + některé thioxanteny)
• incizivní - málo sedativní, mohutný účinek na pozitivní příznaky, ale mají silné extrapyramidové příznaky a hyperprolaktinemii (fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny a jiné)

Chlorpromazin (200 - 600 mg/den)je hlavní látka, je i hodně analogů (metotrimeprazin, prometazin, triflupromazin)

analogy substituované piperazinem vhodné pro apatické pacienty pohroužené do sebe - perazin, perfenazin, flufenazin, obecně jsou silnější než ty nesubstituované

dobře se vstřebávají p.o.

indikace fenothiazinů:

1. psychózy

bezprostředně po podání distancování od dějů a prožitků - snížení afektivity, silná sedace, psychomotorické zpomalení, ztráta zájmů, distancování od bolesti. Vyšší dávky navozují apatii a spánek, ale bez narkózy

vlastní antipsychotický účinek po dlouhodobějším podávání - zmírňuje schizofrenní reakci (bludy, halucinace, rozštěp osobnosti)

k zamezení recidiv se mohou trvale podávat malé dávky neuroleptik

defektní schizofrenní stavy se neuroleptiky ovlivnit nedají. Negativní symptomy se také zlepší jen ztěží

2. somatická onemocnění jako následek psychických změn

využití distancujícího a anxiolytického efektu a rozpojení psychických a vegetativních funkcí

"vegetativní decentralizace" orgánů, které jsou cílem psychické alterace (bronchiální astma, angina pectoris, arytmie, hypertenze)

(3. antidotum při serotoninovém syndromu)

NÚ:

extrapyramidové účinky (TRAP - tremor, rigidita, akinezie, posturální instabilita)

• časná dyskineze - v prvních dnech až týdnech terapie, dáno blokádou D2 receptorů ve striatu
  • parkinsoid - (parkinsonismus, funkční Parkinsonova choroba) - svalová rigidita, tremor, bradykinezie, bradypsichismus, apatie, mikrografie - obvykle reverzibilní, při nevysazení léku může vzniknout ireverzibilní iatrogenní parkinsonova choroba
  • akutní dyskineze - mimovolní nenormální pohyby, především v oblastu šíje a obličeje, obtíže při řeči, při polykání, periorální spazmy
  • akatizie (= syndrom neklidných nohou), porucha mentální, ne motorická, nutkání k neustálým pohybům, neklid, cupitání, neschopnost posedět v klidu, může provokovat suicidální jednání
• pozdní dyskineze - dáno up-regulací D2 receptorů kompenzatorně na předchozí blokádu. Při vysazení antipsychotika se příznaky na krátkou dobu ještě zhorší (při opětovné nabídce dopaminu a zvýšenému množství receptorů) opakované mimovolné pohyby choreiformní, atetoidní a balistickém "grimasování", špulení rtů, může nastat i po ukončení léčby

mentální poruchy: pocit nepohody s dysforií (jeden z nejčastějších důvodů nespolupráce), nutkání k sebevraždě s nesouhlasem pacienta s její realizací

hyperprolaktinemie - poruchy menstruace, gynekomastie a laktace

anticholinergní účinky: delirium, poruchy paměti a kognitivních funkcí, suchost sliznic, snížené pocení, poruchy akomodace, obstipace, retence moče, dysurie,

antihistaminový účinek: sedace, hypotenze, zvýšení tělesné hmotnosti

adrenolytické účinky: posturální hypotenze, tachykardie, závratě, synkopy, pokles libisa, poruchy erekce, psycholepsie - apatie, distancovanost od problémů

serotoninolytické účinky: zvýšení chuti k jídlu, zvýšení hmotnosti

kardiotoxicita - ortostatická hypotenze, tachykardie, EKG změny (prodloužení QT), které mohou vést až ke komorové tachykardii až fibrilaci

krevní dyskrazie - leukopenie až agranulocytóza,

mohou se vyskytnout poruchy jaterních funkcí - v hepatocytu inhibice transportu kalia a látek závislých na natriu (vzácně cholestatický ikterus)

vzácný, ale závažný je maligní neuroleptický syndrom - rigor -> rabdomyolýza -> myoglobinemie, hypertermie, stupor, kolísání tlaku, kóma, zvýšená kreatin-kináza

vzniká přílišnou blokádou dopaminových receptorů v hypotalamu, striatu i periferii

časně zahájená terapie může snížit letalitu pod 10% (agonisty dopaminu) + dantrolen, bromokriptin, benzodiazepiny, ochlazování, vysazení antipsychotik

akutní intoxikace - delirium, přecházející v hluboké koma, pokles tlaku, tachykardie. Útlum dechového centra, smrt nastává oběhovým selháním a centrálním ochrnutím dechu. Obtížná terapie, bez antidota

kontraindikace při jaterních poruchách, při komatózních stavech, hypertrofie prostaty a glaukom s úzkým úhlem, prolaktin-dependentní tumory (i v ananmnéze)

opatrně při nošení kontaktních čoček (suchost spojivek), neopalovat se bez krému (fotosenzitivita)

nutné vyhnout se alkoholu a jinými centrálně tlumícími léky

Butyrofenony

I. generace - typická, klasická antipsychotika

Haloperidol (1,5 - 10 mg) vedoucí látka, ve světě nejužívanější antipsychotikum

má nižší vegetativní nežádoucí účinky, ale více vyvolává extrapyramidové poruchy (přednostně charakter dyskinezí), vzácně cholestatická hepatóza

je více selektivní na dopaminové a serotoninové receptory (muskarinové, adrenergní a jiné téměř neovlivňuje)

50x vyšší účinost než chlorpromazin (stačí menší dávky)

akutní účinek - anxiolytický, distancující, snižující excitaci

při dlouhodobějším podávání - antipsychotické působení

existuje dlouhodobý dekanoát - Flupenthixol, i.m. vydrží 4 týdny

Pimozid - obzvlášť silný a dlouhodobý účinek, používají se k dlouhodobé léčbě schizofreniků

Atypická antipsychotika - selektivní antagonisté D2/D3

sulpirid, amisulpirid

selektivní dopaminoví antagonisté D2/D3 receptorů

benzamidy

bifázický účinek, v nízkých dávkách ovlivňují presynaptické a ve vyšší i postsynaptické receptory

-> blokáda presynaptických receptorů indukuje zvýšenou tvorbu dopaminu, což vede k příznivému ovlivnění negativních schizofrenních příznakům vigility, pozornosti a depresivní nálady

indikace u schizofrenních psychóz, depresivních poruch - akutních depresí (chronických ne, je depresogenní)

protektivní účinek na gastroduodenální sliznici (indikace u funkčních dyspepsiích)

vylučování ledvinami, v játrech se téměř nemetabolizuje (neinteraguje s jinými léky)

NÚ: hyperprolaktinemie (KI u prolaktin-dependentních tumorů)

tiaprid (Tiapridal) - benzamid chemicky příbuzný sulpriridu

selektivně působící na dopamidové receptory (silně na D2, slabě na D1)

nepůsobí na serotoninové, adrenergní, histaminové ani muskarinové receptory

indikován u poruch chování ve stáří, včetně poruch chování u dementních pacientů, tlumení příznaků abstinenčního syndromu (agresivita, agitovanost) u osob závislých na alkoholu, delirium tremens, chronické algické stavy

Atypická antipsychotika - Dibenzazepiny

MARTA - Multi Acting Receptor Targeted Agents

Klozapin (300 - 500 mg/den)

naprosto nejúčinnější antipsychotikum (lékem volby u farmakorezistentních případů)

nejvyšší afinita k D4, ne už k D2 receptorům. Proto prakticky nemá extrapyramidové účinky (je limbicky selektivní)

blokuje také 5-HT_2A receptory, adrenergní a muskarinové receptory

je vlastně hodně nespecifický, "dirty drug" ale v tomto případě je to žádoucí

u cca 1% se objevuje leukopenie nebo agranulocytóza

časté (10 - 36%) je přibývání na váze, až metabolický syndrom, zvýšené riziko vzniku diabetu (ale to u většiny antipsychotik) - účinek na Histaminové H1 receptory a na Serotoninové S2c

relativně vysoká cena

dlouhá doba nástupu, v řádu týdnů až měsíců (rezistence při neúčinku do půl až 1 roku)

Olanzapin (Zyprexa 10 - 20 mg/den) nezpůsobuje útlum kostní dřeně, zároveň je ale mnohem slabší

bývá lékem 2. volby (po risperidonu, je méně drahý)

také přibívání na váze, až metabolický syndrom (u 6-36% nárůst hmotnosti), zvýšené riziko vzniku diabetu (zvýšení hmotnosti + inzulinorezistence)

Quetiapin

Atypická antipsychotika - SDA (serotonin dopamine antagonist)

Risperidon (4 - 8 mg/den)

lék 1. volby ve většině případů

i ve formě depotních injekcí (důležité u nespolehlivých pacientů)

má afinitu k:

• 5-HT₂ - antagonista, tím zvyšuje hladinu dopaminu zejména ve frontální kůře, čímž příznivě ovlivňuje negativní příznaky schizofrenie a kognitivní funkce
• D2 receptorům - antagonista, tím redukuje pozitivní příznaky schizofrenie
• alfa-1 adrenergním receptorům - přispívá k antipsychotickým účinkům, ale způsobuje hypotenzi, tachykardii

a s nižší afinitou na H1 histaminové a alfa-2 adrenergní

Přesto, že je velmi silný antagonista D2, má nižší útlum psychomotoriky, méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus snižuje případné extrapyramidové účinky.

před nasazením se má provést EKG a u rizikových pacientů kontrolovat

NÚ: ortostatická hypotense, nespavost, agitovanost, úzkost, bolesti hlavy

dále: ziprasidon, iloperidon, sertindol

Atypická antipsychotika - Dopaminergní stabilizárory

Aripirazol (10 - 15 mg/den)

arylkarbamátové chinolonové antipsychotikum

parciální agonista D₂, účinek se liší podle koncentrace endogenně produkovaného dopaminu (při nižších je agonizuje, při vyšších antagonizuje)

agonizuje presynaptické, antagonizuje postsynaptické dopaminové receptory

5-HT_2A - antagonizuje -> příznivě ovlivňují negativní příznaky schizofrenie, afetivní příznaky i kognitivní funkce

5-HT_1A - parciální agonizmus -> potlačování deprese, zejména úzkost a přispívají k příznivému ovlivnění negativních příznaků schizofrenie

nezvyšuje hladiny prolaktinu, má jen minimální extrapyramidové příznaky

histamin, ani acetylcholin, ani adrenalin neovlivňuje, není kardiotoxický

má výbornou snášenlivost, poněkud aktivizující účinek, insomnie