Neurodegenerativní onemocnění

Z KulanWiki

Verze z 2. 6. 2011, 15:27

-> zánik neuronů (úbytek neuronálních subpopulací)

• numerická atrofie
• reaktivní astroglióza (nahrazení prázdných děr)
• různé typy proteinových depozit

základní klinický symptom je demence (různě vyjádřená)

+ může být něco navíc (extrapyramidové jevy..)

jde o progresivní onemocnění bez kauzální terapie

(degenerativní demence - oboustranná temporoparietální hypoperfuze, postihuje jenom kůru, na rozdíl od vaskulární demence, která je na bázi aterosklerózy, defekty v kůře i podkoří)

klíčové působení:

• apoptóza
• ROS
• abnormální interakce protein-protein (gain of function)
• poruchy degradace proteinů (loss of function)
• defekt ubiquintinového degradačního systému
• genetické pozadí
• poškození hemostázy metaloproteinů
• selhání axonálního a dendritického transportu

Dělení:

• Alzheimerova nemoc
• Tauopatie
  • Fronto-temporální demence
  • Progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewski)
  • Kortiko-bazální degenerace
• Synucleinopatie (Parkinson, Demence s Lewyho tělísky, Mnohotná systémová atrofie)
• Onemocnění s opakováním tripletů (Huntington a jiné)
• Prionová onemocnění
• Onemocnění motoneuronu (ALS, primární laterální skleróza, spinální muskulární atrofie)
• Ostatní neurodegenerativní onemocnění (

Alzheimerova nemoc

nejčastější příčina demence u seniorů (4% u lidí 65 - 74, 47% u lidí nad 85%)

výskyt převážně sporadický (familiární 5 - 10%, většinou AD, některé typy mitochondriální DNA polymorfismus, téměř u všech pacientů s Downovým syndromem)

raná forma vznikající před 65 lety má horší prognózu

1. významný je hlavně beta amyloid (beta-plated sheath)

amyloidový prekurzorový glykoprotein je za normálních okolností štěpený na solubilní peptidy, pokud je však štěpen jinak, (mutace amyloidového prekurzoru, mutace enzymů), dochází k akumulaci nerozpustného beta amyloidu, což se děje pomalu s postupujícím věkem

výsledkem štěpení je A-beta 40 A-beta 42

akumulace amyloidu je toxická pro neurony, zabraňuje neurotransmisi, destruuje tkáň

tvoří se senilní plaky v ECT (neuritické plaky) - fokální sférické dystrofické neurity, často kolem centrálního amyloidového jádra.

ale plaky mohou být i difúzně, bez okolní neuritické reakce

2. přítomnost beta amyloidu vede neurony k trvalé fosforylaci Tau proteinu (tubulin-associated-unit)

tau protein je změněný, v těle buňky se z axonu do dendritů a agreguje do Tangles (fibrilární bazofilní klubíčka uvnitř buňky, kolem jejího jádra), vedoucí k dysfunkci až smrti neuronů - především cholinergních(po smrti neuronu jsou ECT)

oba procesy probíhají paralelně

klubíčka i plaky nejsou charakteristické pro Alzheimera, vyskytují se v menší míře i jindy, nutno proto zvážit mikro-nález s klinickými projevy

zároveň porucha mediátorových systémů - především cholinergního

klinicky + mikro:

• těžká atrofie kůry mozku parietotemporálně, dilatace mozkových komor (hydrocefalus ex vacuo)
• poškození cév (agregace ve stěně cév)
• nejdříve nenápadné změny chování, nálady (postižení především parieto temporální+ entorinální kortex + hippokampus (paměť)
• postupně s progredující dezorientace, ztráty paměti, úpadek intelektových schopností
• nebývá tolik spojena s depresemi (jako jiné demence)
• fenomén ozubeného kola (spasticita svalstva, při protažení tvoří odpor, povolí, odpor, povolí) - je cítit na šlaše (tricepsu, bicepsu)
• smrt většinou následkem pneumonie nebo jiné infekce

definitivní diagnóza alzheimera lze stanovit až při pitvě

• Khachaturian kriteria
• CERAD
• NIA Reagan institute
• skórování dle Braakových I - VI

Terapie - symptomatická (kauzální ve vývoji)

kognitivní:

inhibitory acetylcholinových receptorů - donepezil, rivastigmin, fyzostigmin

prodloužení soběstačnosti, MMSE po 3 měsících snížen max o 2 body

NÚ - cholinergní

ev. Memantin -inhibice NMDA receptorů, u těžších stádií

progrese onemocnění je daleko rychlejší u osob, které nechávají mozek zahálet -> význam intelektové rehabilitace

nekognitivní: antipsychotika, antidepresiva, sedativa, hypnotika

(nc. basalis Meinerti - hlavní zdroj acetylcholinu pro kůru)

Parkinson

Příčiny:

nedostatek dopaminu a relativní nadbytek acetylcholinu ve striatu (je to taky tauopatie)

nejčastěji idiopatické, někdy způsobeno i toxiny, geneticky, nebo postižení sb. nigra

MPTP-related parkinson - methyl-fenyl-tetra-pyridin, kontaminant heroinu, ničící sb. nigra, parkinsonické příznaky u mladých narkomanů

Blokátory dopaminu - antipsychotika

• 1. degenerace dopaminergních neuronů v sb. nigra
• 2. málo dopaminu ve striatu
• 3. atrofie hlavních neuronů striata, takže dopamin se už nemůže ukládat do zásob ani uvolňovat, regulační ovlivňování motoriky v BG nefunguje

Symptomy:

• hypokinezie
• rigidita
• klidový tremor (flexory a extensory jsou aktivovány a deaktivovány s vysokou frekvencí)
• maskovitý amimický obličej
• bradykineze
• poruchy držení těla
• demence se vyvine u 10 - 15%

mikro:

• vybledlost sb. nigra a locus ceruleus - ztráta pigmentovaných dopaminergních neuronů (obklopené gliózou)
• Lewyho tělíska v některých pozůstalých neuronech (i různě jinde v mozku) - intracytoplasmatické, eosinofilní, oválné až protáhlé inkluze, často s hustějším jádrem a okolním projasněním. Jsou tvořena z jemných filament z α-synukleinu a jiných neurofilament.

Terapie:

• L-dopa - protože dopamin neprochází BBB. Dodává se ve vysokých dávkách, levodopa dekarboxyláza je všude v těle -> četné NÚ (ortostatická hypotenze, nechutenství, nauzea, zvracení), jdou poněkud tlumit přidáním inhibitorů dekarboxyláz. L-dopa však nasazujeme až při výraznějších potížích, kdy nelze stav ovlivnit jinak. (po letech užívání se efekt snižuje a zvyšují se NÚ)
• entecapon - inhibitor COMT (zvyšuje dostupnost dopy v CNS)
• selegilin - (5-10 mg/den) stimuluje dopaminergní receptory (možná má i neuroprotektivní účinky)
• amantadin

• počátek onemocnění, malé příznaky - selegilin, event. amantadin
• věk pod 55 - snaha o monoterapii dopaminovými agonisty
• věk nad 55 - snaha o terapii pomocí L-dopa spolu s inhibitory dekarboxylázy (karbidopa)
• věk nad 70 - monoterapie L-dopa
• fluktuace nebo diskyneze - titrace dávek L-dopa + agonisté dopaminu, případně + entecapon (/+ amantadin)
• také neurochirurgie, elektrody - hluboká stimulace mozku (DBS)

Huntingtonova choroba

progresivní degenerativní AD - chromosom 4, všichni mají stejný typ mutace - opakování CAG tripletu (až stovky opakování, čím více tím dříve se projeví) v genu kódující Huntingtin, který je toxický na striato-GPE

působení změny v huntingtinu nejsou známé, možná agregáty způsobují apoptózu, funkční změny v mitochondriích, ovlivňuje transkripční faktory..?

nicméně nedkladně progreduje k atrofii mozku( smrt většinou do 15 let), atrofie především ve striatu (nc. caudatus + putamen). Největši postižení GABA-ergních neuronů. Dilatace mozkových komor, extensivní fibrilární glióza. V kůře a zbylých strukturách striatu jsou intracelulární agregáty huntingtinu.

nástup projevů většinou kolem 40 - 50 let (záleží na počtu opakování tripletů) progresivně dědičné, s dalšími generacemi triplety přibývají a projeví se dříve a silněji

• progredující poruchy pohybu (mimovolní, trhavé, hyperkinetické, někdy dystonické pohyby (chorea) postihující celé tělo, svíjení končetin
• demence (většinou až po nástupu motorických změn) - ztráty paměti, poškození mysli
• smrt často následkem infekce, časté jsou také sebevraždy (časté deprese)

Tauopatie

změněný tau protein..

• frontotemporální demence - podobné projevy jako Alzheimerova nemoc, výpadky paměti jsou ale většinou až později po úpadku intelektových funkcí a změnách chování. (FTLD-U - MND)
• parkinsonismus, vázané na chromozom 17 (FTDP-17T)
• progresivní supranukleární obrna (Steele-Richardson-Olszewského syndrom)
• kortikobazální degenerace
• Pickova nemoc
• Demence s argyrofilními zrny
• Kenedyho nemoc - X-vázané postižení nižších motoneuronů, s distální amyotrofií končetin, dysfagií, atrofie a fascikulace jazyka, insensitivita na androgeny -> gynekomastie, atrofie varlat, oligospermia

Opakování tripletů

• počet opakování vazebného místa pro mikrotubuly (4R x 3R)
• haplotypizace H1xH2
• biochemická klasifikace dle elektroforézy tau proteinu

Prionová onemocnění

definitivní diagnóza histologicky (spongiformní změny + úbytek neuronů)

Western blott, PCR

Sporadická CJD

• demence, ataxie/myoklonismus, trifázické EEG (vypadá jako EKG)
• střední věk 64 let

Iatrogenní CJD

• příjemci tvrdé pleny, rohovky, plastika bubínků

Familiární (genetická) CJD

(Hakimova trias - porucha chůze + inkontinence + kognitivní deficit) hydrocefalus, útlak mozku