Antidepresiva

Z KulanWiki

Verze z 18. 5. 2011, 20:37

= thymoleptika

zlepšují náladu při depresích

symptomy deprese: emocionální = depresivní nálada, pocity viny, sebevražedné úmysly, ztráta zájmů (+ biologické - poruchy spánku..)

okamžitý účinek: zklidnění, ospalost, snížení tělesné i duševní aktivity + změny vegetativních funkcí

antipsychogtický účinek - po několika týdnech (pozvolné adaptační pochody, vznikající jako následek chronického zvýšení serotoninu a noradrenalinu v synapsích)

Hlavní terapeutické účinky - antidepresivní, anxiolytické (GAD, panické ataky)

Mechanizmus účinku:

• monoaminová teorie:

- inhibice zpětného vychytávání monoaminů (NA, 5-HT)

- IMAO (MAO likviduje monoaminy intracelulárně)

- deplece monoaminů (reserpin)

-> téměř všechna antidepresiva zvyšují nabídku monoaminů u postsynaptických receptorů

• genomické účinky: stimulace neurogeneze, trofické účinky, neuroprotektivní efekt

při těžkých depresích by se měla používat TAG a venlafaxin

při středně těžkých až lehčích případech SSRI

Tricyklická antidepresiva

tricyklická + tetracyklická = I. generace antidepresiv

léky druhé volby kvůli svým NÚ, nejdříve se dávají AD III. a IV. generace

lékem první volby u těžce hospitalizovaných

indikace: depresivní porucha, panická a fobická porucha, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, mentální bulimie, enuréza

Imipramin

vedoucí látka

okamžitý účinek - sedace, snížení duševní i tělesné aktivity (útlumové působení na CNS), může zpočátku působit velice nepříjemně

dlouhodobější účinek - po desenzibilizaci receptorů, v řádu týdnů až měsíců

metabolizuje se metylací dusíku na desipramin, ten se eliminuje pomaleji než imipramin

nakonec hydroxylace + konjugace s kys. glukuronovou (eliminační poločas 9 - 24 hodin)

Blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu (v různém poměru)

zatíženy blokádou:

• muskarinových receptorů - anticholinergní účinky (suchost sliznic, zácpa, dysurie, zpomalené vyprazdňování žaludku, porucha oční akomodace, delirium, poruchy paměti, ortostatická hypotenze, tachykardie, zploštění vlny T, poruchy vedení a stažlivosti srdce, fibrilace komor)
• histaminových H1 receptorů nervových zakončení - antihistaminové působení (sedace, ospalost, zvyšování chuti k jídlu, zvyšování hmotnosti, stupňuje agresivní chování)
• alfa 1 adrenergních receptorů - adrenolytické účinky (hypotenze, závratě, synkopy, pády, třes, poruchy erekce, ztráta libida)

Těžká akutní intoxikace - ztráta vědomí, choreoticko-atetotické stavy, křeče, tachykardie, arytmie. Antidotum Fyzostigmin - inhibitor cholinesterázy pronikající BBB

další TAD:

amitriptylin - působí tlumivěji než imipramin (vhodné použití u neklidných, agitovaných melancholiků)

klomipramin, dibenzepin, nortiptilynm lofepramin..

Inhibitory reuptake monoaminů - antidepresiva II. generace

heterocyklika, inhibují reuptake serotoninu a adrenalinu

nemají anticholinergní NÚ, ale mají antihistaminové a adrenolytické NÚ

Viloxazin - biciklické AD

Bupropion - monocyklické AD, při depresivní poruše a odvykání kouření (zvyšuje serotonin a noradrenalin)

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - SSRI (antidepresiva III. generace)

vedoucí látka fluoxetin - především inhibuje zpětné vychytávání serotoninu, jiné aminy výrazně méně

účinek srovnatelný s tricyklickými antidepresivy

má však jiné NÚ - nejsou kardiotoxické, nemají afinitu k α-receptorům ani k cholinergním muskarinovým receptorům, pouze antihistaminové NÚ

inhibice CYP2D6 (může zvyšovat krvácivost)

nesmí se kombinovat s inhibitory MAO (např. moklobemid) - mohl by vzniknout serotoninový syndrom

serotoninový syndrom: excitace až hypomanie, hyperreflexie, ztráta koordinace pohybů, hypertermie

zejména při podávání MAO inhibitorů, může vzniknout i po několika týdnech

terapie: výplach + uhlí, u serotoninového syndromu se podává chlorpromazin

další SSRI:

- citalopram - je nejselektivnější

- sertralin - nejsilnější inhibitor reuptaku,

- paroxetin - indikovány při lehkých až středně těžkých případech deprese, častěji nauzea a průjem, také se nesmí podávat spolu s inhibitory MAO

- nefazodon - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ spavost, malátnost, nauzea

- mirtazepin - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ sedace, zvýšená chuť k jídlu a jaterních enzymů v krvi

- rebozetin - vhodný pro léčbu lehčích a středně těžkých depresí, NÚ nespavost, závratě, ortostatická hypotenze

SNRI - inhibice zpětného příjmu serotoninu a noradrenalinu - IV. generace antidepresiv

blokuje jak serotonin, tak noradrenalin -> vyšší účinek než III. generace

= dualistická antidepresiva

nepůsobí anticholinergně, antihistaminově, ani adrenolyticky

venlafaxin působí antidepresivně, anxiolyticky, analgeticky

milnacipran - léčba mírné až střední deprese, neseduje ale naopak aktivuje, nezhoršuje kognitivní funkce

NÚ - nauzea, pocení, závratě, bolesti hlavy, dysurie

Antidepresiva blokující α2 adrenoreceptory

Blokáda presynaptických α2-receptorů na noradrenalinových neuronech -> zvyšuje syntézu a uvolňování noradrenalinu

také blokují postynaptické 5-HT_2A, 5-HT_2C, H-HT₃ - to zamezuje vzniku serotoninových NÚ

mianserin

mirtazapin (zároveň blokuje α2-receptory na serotoninových neuronech -> zvýšení syntézy a uvolňování serotoninu)

NÚ - antihistaminové působení

indikace - deprese s insomnií, nechutenstvím, sníženou hmotností, tenzí, anxietou a sexuální dysfunkcí

IMAO - Inhibitory monoaminooxidázy

= tymoerektika

MAO A - je v dopaminových a noradrenalinových neuronech (deaminuje A, NA, D, 5-HT, tyramin, ...) -> indikace při depresivní poruše, sociálních fobiích, posttraumatické stresové poruchy

MAO B - je v serotoninových neuronech (deaminuje D, tyramin, ...) -> indikace při depresivní poruše, Parkinsonu, Alzheimeru

I. generace - neselektivní, ireverzibilní, (NÚ)

hydrazinové / nehydrazinové preparáty (tranylcypromin)

II. generace - selektivní inhibitory MAO A nebo MAO B

vhodné k terapii stavů se sníženou dynamogenií při reaktivních a stařeckých depresích.

úspěšné spíše u lehčích, inhibovaných atypických forem depresí, ve starším věku a u počínajících demencí

Moklobemid - reverzibilně inhibuje pouze MAO A (RIMA), která má význam především v CNS a která inaktivuje noradrenalin a serotonin

Selegilin - reverzibilní inhibice MAO B (ve vyšších dávkách i MAO A) dopaminergní antiparkinsonikum (v CNS tak zbývá více dopaminu)

snižuje tvorbu ROS (ochrana membrán), mírně inhibuje reuptake dopaminu ve striatu

p.o. částečně vstřebán v játrech, nejdříve transformace na účinné metabolity

indikován v počátcích parkinsonovy choroby, později jen jako doplněk terapie

(mají mnoho lékových a potravinových omezení)

NÚ: posturální hypotenze, neklid, bolesti hlavy, riziko hypertenzní krize, potravinové ("sýrová reakce", zdroj monoaminů (tyramin), sýry, vína, luštěniny) závažné lékové interakce

Thymoprofylaktika

Prevence + léčba manických stavů, bipolární a unipolární afektivní porucha

Lithium

ionty pronikají do buněk natriovými kanály, buňku opouštějí velmi pomalu přes Na⁺/K⁺ ATPazu

časem se v buňce vytvoří gradient lithiových iontů, který je nižší než gradient natria

blokuje hydrolýzu fosfatidylinositolu na inositol. Tím se pravděpodobně snižuje koncentrace lipidů v mozku, což vede ke snížené transdukci signálu.

Lithiové ionty ovlivňují chování transmiterů v rozdílných oblastech CNS

modulují i intracelulární transdukci signálu

indikace: k profylaxi recidivujících maniodepresivních stavů - snižuje frekvenci patologických fází

působí příznivě při terapii akutních mánií

plná účinnost po 6 - 10 dnech, k zabránění recidivám je nutné podávání 6 - 12 měsíců

terapeutická šíře je nepatrnám je třeba obzvlášť pečlivě sledovat vznik NÚ

častý je třes (dá se odstranit propranololem), trávící obtíže, polyurie, pocit žízně, únava, svalová slabost, přírustek hmotnosti

asi u 10% se vyskytne eufunkční struma (při akutní tyreotoxické krizi lze podáním lithia ikamžitým tyreostatickým účinkem zachránit život)

někdy se vyvine nefrogenní diabetes insipidus (dá se zlepšit podáním diuretika šetřícího kalium)

KI: při insufucienci srdce nebo ledvin, těhotenství

Intoxikace: při vyšší koncentraci než 1,6 mmol/l zejména při nedostatku kalia nebo natria (po silném pocení, zvracení..)

vzniká hrubý třes rukou, průjmy, záchvaty křečí, změny EKG, ataxie, rigor, hypotyreóza (nutné dodat natrium, kalium, forsírovaná diuréza/dialýza, špatně se váže aktivním uhlím, lepší jsou projímadla pikosulfát nebo laktulóza)

Valproát hydrofobní derivát GABA (vazba na bílkoviny, přípravky ve formě solí). V játrech glukuronidace a hydroxylace

má obzvlášť široké antiepileptické spektrum, působí také při absencích (kromě blokády napěťově řízených Na⁺ kanálů také blokuje aktivní vstup kalcia kanály typu T do talamických neuronů)

Také působí jako léčivo při migréně.

NÚ - většinou slabé, tremor, trávící potíže, slabé sedativní účinky. Vzácně porucha jaterních funkcí.

KI - těhotenství

Karbamazepin - terapie manické fáze, dále antiepileptikum první volby

v játrech pomalá oxidace na epoxid (ten je antiepilepticky aktivní) nebo hydroxylace a konjugace (ztráta účinku)

dochází k enzymové indukci (zkrácení rychlosti eliminace)

dobře účinný při grand mal a při fokálních záchvatech, dále při neuralgiích trigeminu

neúčinný při absencích a myoklonických záchvatech

NÚ - poruchy CNS (ataxie, snížení bdělosti, závratě), retence vody, poruchy jater, GITu, deprese kostní dřeně

KI: těhotenství

Oxkarbazepin - derivát karbamazepinu, nedochází k epoxidaci, což snižuje incidenci NÚ

indikace při grand mal a při fokálních záchvatech