Patologie tubulů a intersticia

Z KulanWiki

Verze z 4. 4. 2010, 01:29

Tubuly potřebují pro aktivní děje velké množství energie a kyslíku, jsou nabité pumpami, samé transportéry. Při sníženém prokrvení jsou proto poškozeny jako první

Vrozené defekty tubulárních enzymů

sekundárně často vzniká osmotická polyurie

distální tubulární acidóza - (RTA 1. typu) porucha vylučování H⁺

proximální tubulární acidóza - (RTA 2. typu) porucha resorpce bikarbonátu v proximálním tubulu

renální glykosurie - benigní, familiární - nemusí mít žádné příznaky kromě přítomnosti cukru v moči

cystinurie - porucha zpětného vychytávání cysteinu, nadbytek ve vývodných cestách močových vede ke vzniku ledvinových kamenů

Hartnupova choroba - Ar porucha transportu neutrálních AMK v ledvinách a tenkém střevě, vzniká aminoacidurie

Fanconiho syndrom - kombinovaná porucha zpětného vstřebávání Glc, fosfátů a AMK (glykosurie, proteinurie, aminoacidurie, hyperfosfaturie, hypofosfatemie), sekundární poruchy kostí (rachitis, osteomalacie), hypovolémie

distální tubulární acidóza - porucha vylučování H⁺ v distálním tubulu

renální DI - tubuly nereagují na ADH, vzniká při hypokalémii (vakuolizace buněk tubulu, porucha receptorů pro ADH) nebo hyperkalcémii

Bartterův syndrom - vrozený defekt Na⁺/K⁺/2Cl^- symportu v tubulech vzestupné části Henleovy kličky. Projevuje se sekundárním hyperaldosteronismem provýzeným značnou hypokalémií (svalová slabost) a metabolickou acidózou.

Tubulointersticiální nefritida

skupina zánětlivých onemocnění, které primárně postihují intersticium a tubuly

glomeruly mohou být ušetřeny nebo postiženy až později

při bakteriální infekci je většinou prominentně postižena pánvička -> akutní pyelonefritidy

intersticiální nefritidy jsou většinou označovány ty nebakteriální (poškození léky, hypokalémie, ozáření, viry, imunitní reakce)

Akutní pyelonefritida

relativně běžný hnisavý zánět pánvičky a ledvin(y) způsobený bakteriemi

je důležitým projevem infekce močových cest

většinou spojeno s infekcí dolních cest močových

původci jsou nejčastěji G- enterokoky (nejčastěji e. colli)

dále proteus, klebsielly, enterobakter, pseudomonády

vzácně stafylokoky a streptokokus fecalis

většinou spojeno s rekurentními infekcemi, zvláště u lidí po zásazích do močových cest nebo s vrozenými nebo získanými anomáliemi

hematogenní infekce ledvin je mnohem méně častá, může nastat u septikémie nebo při infekční endokarditidě

ascendentní infekce z dolních cest močových je častější

nejprve nutná adheze bakterií k sliznici urotelu po kolonizaci distální uretry

bakterie se musí udžet svými fimbriemi

dále nutný expanzivní růst až do močového měchýře, nebo zanesení katetrem, při cystoskopii atd.

častěji u žen (kratší uretra, blíže k rektu, insult při styku)

zásadní je inkompetence vesikouretrálního ústí, která umožní bakteriím vzestupnou cestu k ledvinám

při vezikouretrálním refluxu - často vrozená dysfunkce, nebo při poškození míchy, neurogenní dysfunkce měchýře (DM)

při obstrukci močového měchýře snadnější množení bakterií

nástup je většinou náhlý, s bolestí u CV úhlu, systémové příznaky infekce - horečka, slabost...

výrazné bolesti - otok ledviny tlačí na pouzdro - tappotement +

v moči pyurie, bakteriurie

Dále časté známky postižení měchýře a uretry (dysurie, četnost a naléhavost močení)

i bez ATB léčby bývá málo závažné, do týdne mizívá, většinou postihne jen jednu ledvinu, druhá normálně funguje dál

postihnuta může být jedna nebo obě ledviny (u hematogenního téměř vždy obě)

• nornální velikosti, nebo zvětšená
• charakteristicky nesouvislé žlutavé, vyvýšené abscesy viditelné na povrchu, ohraničené úzkým proužkem výrazného překrvení, tkáň je rozpadlá s vytékajícím hnisem

• hnisavě nekrotická ložiska nebo abscesy v renálním parenchymu
• v počátečních fázích je hnisání v intersticiu, postupně se dostává i do tubulů, při ascendentním zánětu odpovídá šíření zánětu průběhu nefronů a postižená tkáň je ve tvaru kužele, špičkou orientovanou do pánvičky
• rozsáhlé intratubulární infiltráty neutrofilů se dostanou až do sběracích kanálků a jsou důvodem nálezu leukocyturie

typicky glomeruly nejsou postiženy

pokud je obstrukce tak výrazná, že hnis vyplní pánvičky, kalichy a ureter, nastává pyonefróza

nekróza papil (sekvestrace papil) je častá u diabetiků, u kterých se rozvine akutní pyelonefritida

také přítomné u chronické intersticiální nefritidy spojené se zneužíváním analgetik (kombinace ischemických a hnisavých nekróz konečků renálních papil. Jsou přítomna šedobílá až žlutá nekrotická ložiska apikálních dvou třetin pyramid

Konečky papil vykazují typickou koagulační nekrózu s okolním neutrofilním infiltrátem

S potlačením infekce se abscesy mohou resorbovat za vzniku pozánětlivých pseudoxantomů - xantogranulomatózní pyelonefritida (důležitá proto, že makro (žluté ložisko) i mikroskopicky (světlé buňky - makrofágy) připomíná karcinom ledviny)

Chronická pyelonefritida a refluxní nefropatie

intersticiální zánět, jizvení renálního parenchymu a atrofie tubulů je spojené s makroskopicky viditelným jizvením a deformitami pánvičko-kalichového systému (tím se odlišuje od těžkého ischemického postižení)

je to častá příčina chronického renálního selhání

SONO může odhalit změnu velikosti a tvaru ledvin

pyelogramy jsou charakteristické - asymetrická kontrakce s deformitami kalychového systému

techneciový sken může také odhalit časné jizvení

přítomnost nebo absence významné bakteriurie není pro diagnózu moc významná

ani při bilaterálním poškození nejsou ledviny postiženy stejnoměrně - nesouměrné jizvení (užitečné při diferenciaci chronické pyelonefritidy od více symetricky stažených ledvin při vaskulárních sklerózách ("benigní hyperskleróza") a úři chronické glomerulonefritidě.

Zásadním znakem je jizvení postihují pánvičky a/nebo kalichy vedoucí ke kalichovým deformitám

nespecifické mikroskopické změny a jsou podobné jako u jiných tubulointersticiálních poškození (např. analgestická nefropatie)

V parenchymu:

• nerovnoměrná intersticiální fibróza a zánětlivý infiltrát lymfocytů, plazmatických buněk a příležitostně neutrofily
• dilatace nebo kontrakce tubulů s atrofií výstélkového epitelu. Často tubuly obsahují neutrofily. Mnoho dilatovaných tubulů obsahuje růžovo-modré, sklovité PAS+ částice koloidu, připomínající tkáň štítné žlázy -> thyroidizace
• Chronická zánětlivá infiltrace a fibróza sliznice a stěn kalichů
• Vaskulární změny podobné jako při benigní arterioloskleróze způsobené hypertenzí
• Glomeruly mohou být normální, ale často glomeruloskleróza je patrná v oblastech dobře zachovalého parenchymu. Jsou příkladem sekundární sklerózy způsobené maladaptivními změnami po ztrátě nefronů

Chronická obstrukční pyelonefritida

chronické infekce na podkladě difúzních nebo lokálních obstrukcí končí jako chronická pyelonefritida

může být oboustranné - při vrozených anomáliích ureterů (zadní uretrální chlopně), vedoucí k fatální renální insuficienci, pokd není anomálie napravena

nebo jednostranné - při obstrukci jednoho ureteru

Chronická refluxní nefropatie

nejčastější forma chronického pyelonefritického jizvení na podkladě infekce horních cest močových při vrozeném vesikouretrálním refluxu a intrarenálním refluxu. Reflux může být uni nebo bilaterální

Léčivy způsobená intersticiální nefritida

Akutní hypersenzitivní forma

syntetické peniciliny (methicilin, ampicilin), rifampicin, thiazidy, NSA, fenindion, cimetidin

u mnohých forem prokázán imunitní mechanizmus (typ I, u granulomatózních typ IV)

eozinofilie, vyrážka, u některých zvýšené IgE

mononukleární nebo granulomatózní infiltrát společně s pozitivními kožními testy na léčiva naznačují T-lymfocytární hypersensitivitu (IV. typ)

nejpravděpodobněji jsou některé tyto léčiva jako hapteny v tubulech navázány na něco, co je učiní imunogenní. Výsledné tubulointersticiální poškození je způsobené IgE a buněčně zprostředkovanými imunitními reakcemi k buňkám tubulů nebo jejich bazálním membránám.

Většinou se projeví tak 15 dní po vystavení léčivu a je u něj charakteristická horečka, eozinofilie, vyrážka a renální abnormality.

Hematurie, může být minimální proteinurie a leukocyturie

zvýšený sérový kreatinin nebo akutní renální selhání s oligurií se vyvine u asi 50% případů, většinou u starších pacientů

Po vysazení léčiva nastává náprava funkcí, může to trvat i několik měsíců

Změny jsou patrné v intersticiu - edém a infiltrát mononukleárů (lymfocyty + makrofágy)

Eozinofily a neutrofily mohou být také přítomny ve velkých počtech

někdy se vyskytují intersticiální granulomy s obřími buňkami bez nekróz (methicilin, thiazidy, rifampicin)

u NSA bývá oploštění podocytárních výběžků

Analgestická nefropatie

u lidí užívajících velké množství analgezik se může vyvinout chronická intersticiální nefritida, často spojená s nekrózou papil

většinou při dlouhodobé kombinaci více látek - fenacetin, ASA, paracetamol, kofein, kodein

paracetamol - poškozuje buňky oxidativně i kovalentní vazbou

ASA - jeho inhibice COX brání vazodilataci a predisponuje papily k ischemii

pravěpodobně je nutné preexistující renální poškození

projevy: chronické renální selhání, hypertenze, anémie (poškození ERY metabolity paracetamolu)

zvýšený výskyt karcinomu z přechodného epitelu pánvičky a měchýře u pacientů, kteří přežijí renální selhání

nejprve papilární nekrózy, pak navazuje intersticiální nefritida

• koagulační nekróza dřeňových papil - jsou žluto-hnědé v důsledku akumulace metabolitů fenacetinu a jiných lipofuchsinoidních pigmentů
• mohou být ložiska distrofické kalcifikace
• cortex nad nekrotickými papilami vykazuje tubulární atrofii, intersticiákní jizvení a zánět
• drobné cévy v papilách a submukóza močového traktu má charakteristické PAS+ ztluštění bazální membrány
• analgetická mikroangiopatie - hyalinóza stěn drobných cév v tunica propria sliznice kalichů a pánvičky

Akutní tubulární nekróza

celkem časté poškození tubulárního epitelu vedoucí k akutní zástavě renálních funkcí

nejčastější (50%)příčina akutního renálního selhání (snížení moči na méné než 400ml / 24 hodin) u hospitalizovaných pacientů, především v souvislosti s předcházejícím kompikovaným chirurgickým výkonem, traumatem nebo cirukulačním kolapsem.

reverzibilní renální poškození které se projeví při:

- vážné trauma, pankreatitida, septikémie - mají společné periody neadekvátního prokrvení periferních orgánů jako u hypotenze a šoku

pokud je příčinou šok, tak ischemická akutní tubulární nekróza - ŠOKOVÁ LEDVINA

transfúze nesprávné krevní skupiny a jiné hemolytické případy, myoglobinurie také vyvolá obraz ischemické akutní tubulární nekrózy

nefrotoxická akutní tubulární nekróza - způsobená různými jedy (toxin Amanity phaloides , těžkými kovy (rtuť), organická rozpouštědla (CCl₄) a některá léčiva (gentamicin, radiokontrastní látky, paracetamol, fenacetin)

reverzibilita je důvodem k významnosti včasného odhalení a terapii

působícími faktory je tubulární poškození + narušení krevního toku, vedoucí ke sníženému zásobení kyslíkem a substráty

tubulární epiteliální buňky jsou hodně citlivé na anoxii a účinky toxinů (kvůli velkému polárnímu povrchu k reabsorpci vody, aktivní transportní systém pro ionty a organické kyseliny a schopnost efektivní koncentrace)

Ischemie způsobí strukturální změny epiteliálních buněk - ztráta buněčné polarity je pravděpodobně funkčně významný (ale reverzibilní) prvotní projev. Vede k redistribuci membránových proteinů (Na⁺-K⁺-ATPasa) z bazolaterálního do luminálního povrchu tubulárních buněk, vedoucí ve snížené reabsorpci Na⁺ proximálními tubuly a tedy zvýšené dodávce sodíku do distálních tubulů, to prostřednictvím tubuloglomerulární zpětné vazby vede k vazokonstrikci. Redistribuce nebo alterace integrinů kotvící tubulární buňky k bazální membráně vede k odlupování buněk a odplavování močí. Již třetí nebo čtvrtý den můžeme pozorovat regenerující nízké epitelie v nesouměrně dilatovaném kanálku. Další poškozování tubulů a tkáňová drť může dále ucpávat tubuly, vést ke zvýšení intratubulárního tlaku a následnému snížení GFR. Navíc ještě, tekutina z poškozených tubulů nemůže odtékat a uniká do intersticia, vedoucí ke zvýšenému intersticiálnímu tlaku a kolapsu tubulů.

Ischemické tubulární buňky exprimují chemokiny, cytokiny a adhézní molekuly (např. P-selektin), které rekrutují a imobilizují leukocyty, které také hrají svojí roli při tkáňovém poškození.

Ischemické renální poškození je také charakterizováno vážnými hemodynamickými změnami, které způsobuje sníženou GFR.

Hlavní je intrarenální vazokonstrikce, která způsobí snížený glomerulární tok plazmy i sníženou dodávku kyslíku do funkčně důležitých tubulů ve vnější dřeni (vzestupná část kličky a přímá část proximálního tubulu). Vazokonstrikce je vyvolána subletálním endoteliálním postižením, vedoucím ke zvýšenému uvolňování endotelinu a snížené produkci vazodilatačního NO a prostaglandinů.

Zpočátku snížení GF vede ke zvýšení sekrece reninu, který prostřednictvím aldosteronu zvyšuje retenci vody a sodíku. (vzniká oligurie, ale moč je koncentrovaná s vysokými hodnotami močoviny i kreatininu) Až při prolongované silné vazokonstrikc může nedostatek kyslíku způsobit ischemické poškození až nekrózu výstelky proximálního i distálního tubulu (ATN).

iniciační fáze - trvá kolem 36 hodin, mírně snížená tvorba moči, zvýšený sérový kreatinin

udržovací fáze - oligurické stádium - začíná někdy mezi 2. a 6. dnem, množství moči dramaticky klesá až k 50 - 400 ml (oligurie), kompletní anurie je však raritní. Může trvat pár dní až 3 týdny. V klinickém obraze dominují symptomy urémie a retence tekutin a soli, hyperkalémie a metabolická acidóza. Při správné péči (někdy dialýza) je přežití pravidlem, jinak může pacient zemřít

obnovovací fáze - polyurické stádium, pozvolně zvýšená tvorba močim během pár dní až k 3 litrům za den. Protože tubulární funkce jsou stále pozměněny, regenerující epitel nedokáže koncentrovat primární moč, může dojít k vážnému elektrolytovému rozvratu (ztráty sodíku, draslíku i vody). Náchylnost k infekcím je v této fázi zvýšená. (kolem 25% smrtí na ATN je v této fázi).

v konečné fázi dochází k celkovému zlepšení, návratu k normální tvorbě moči, funkční změny tubulů mohou přetrvávat ještě několik měsiců.

• patrná nekróza krátkých segmentů tubulů (většinou v přímých částech proximálního tubulu a vzestupné části kličky)
• tubulární poškození (vymizení proximálního tubulárního kartáčového epitelu, blebbing, vakuolizace buněk
• proteinové částečky v distálních tubulech a sběracích kanálcích (Tamm-Horsfall protein, Hb, další plazma proteiny (myoglobin u crush sy způsobí tmavohnědé pruhování dřeně podmíněné kanálky vyplněnými těmito barvivy))
• intersticium s generalizovaným edémem, mírný zánětlivý infiltrát (PMN, lymfocyty, plazmatické buňky) který se váže na místa, kde vznikla ruptura bazální membrány kanálku. (Tato tubulorexe se považuje za důležitý rozlišovací znak vůči tubulárním nekrózám toxického původu)
• u toxického ATN je nekróza více prominentní v proximální části tubulu, bazální membrány jsou většinou nezměněny
• makroskopicky jsou obě ledviny zduřelé, prosáklé s nápadně bledou a rozšířenou kůrou a nápadně překrvenou dření

Nefropatie při mnohočetném myelomu

ten je charakterizován tvorbou velkého množství hutných proteinových válců z lehkých řetězců, které se dostávají do moče do odvodných kanálků

jsou označovány jako Bence-Jonesova bílkovina

dochází k poklesu renální funkce až k akutnímu renálnímu selhání

Zpětnou resorpcí vody se může tekutina bohatá na protein stát natolik vazkou, že zabraňuje odtoku a moč se hromadí před překážkou

tubuly se dilatují - nefrohydróza

lehké řetězce (hlavně lambda) mají toxický vliv na výstelku tubulů

epitel tubulu je téměř plochý, ledvina připomíná štítnou žlázu

Válce často doprovází obrovskobuněčná reakce

změny zahrnujeme pod název myelomová ledvina

makroskopicky světlá šedobílá ledvina hladkého nebo lehce nerovného povrchu

ledviny u myelomu mohou být postiženy také amyloidózou (proteinurie až nefrotický syndrom)

myelom je často doprovázen hyperkalcémií, která vede k nefrokalcinóze