Ukázat zdroj

na poruchy sexuální diferenciace pomýšlíme když '''vzhled genitálu není vyhraněně mužský ani ženský''' 

ale mohou být i jiné varovné příznaky, které se mohou manifestovat v dětství nebo v adolescenci
* mikropenis nebo neadekvátní vývoj penisu - významně (pod -2 SD) kratší, může být spojen s hypogonadismem, poruchou citlivost k androgenům, pokladem může být tvorba neaktivního testosteronu nebo porucha DHT, může vzniknout i sekundárně při při deficitu pituitárních hormonů
: - hypogonadotropní hypogonadismus - Kallmannův syndrom, Pradr-Willi, Laurenc-Moon-Biedlův syndrom, stavy s vícečetnými deficity pituitárních hormonů 
: - hypergonadotropní hypogonadismus - Klinefelterův syndrom, syndrom Nooanové, syndrom Robinowův
: - porucha citlivosti k androgenům (PAIS) nebo porucha tvorby dihydrotestosteronu
* anomální vyústění močové trubice 
* oboustranně nesestouplá varlata 
* inguinlní hernie u dívek a nález gonád v tříselném kanálu 
* diskrepance mezi prenatálně vyšetřeným karyotypem a vzhledem genitálu 
* dívka v pubert bez pubického ochlupení
* dívks s projevy virilizace 
* primární amenorea 
* gynekomastie 
* příležitostná cyklická hematurie u chlapc 
* nenastupující či neadekvátně postupující puberta

'''Obojetný vzhled genitálu''' bývá přítomen už u novorozence. Příčinou může být: 
* porucha struktury pohlavníh chromozomů 
* poruch některého z genů řídíící vývoj gonád nebo tvorbu gonadotropinů, steroidních hormonů v gonádách a nadledvinách nebo jejich receptorů 
* mutace genů které vedou k anatomické změně zevního nebo vnitřního genitálu 


u novorozence s projevy hypogenitalismu (retence varlat, malý šourek) musí být vyšetřeno celé spektrum pituitárních hormonů, jde o urgentní stav (je nutné vyloučit hypokortizolismus)

anamnéza zaměřená na průběh graviditu, léčbu matky během gravidity (kosmetické přípravky a léčiva s obsahem hormonálně aktivních látek), předchozí těhotenství, porody, potraty, poruchy dospívání, fertility

při vyšetření je nutné zohlednit gestační věk u předčasně narozených, zaměření na porodní hmotnost, hyperpigmentace, dysmorfické rysy nebo příznaky syndromu, vyšetření genitálu (topořivá tělesa, vyústění uretry)
: k posouzení androgenní senzitivity se používá skóre dle Quigleye (1 až 7)

Vyšetření: karyotyp, mineralogram, kortizol, glykémie, 17hydroxyprogesteron (nutno odebrat před podáním kortikoidů)

: dále ev. DHEAS, androstendion, testosteron, deoxykortikosteron, DHT, FSH LH, prolaktin, SHBG, 

: ACTH test (k vyloučení hormonální poruchy kůry nadledvin), GnRH test, hCG test  (hodnotí tvorbu testosteronu ve varlatech), USG pánve (přítomnost dělohy? vaječníků?)

:FISH (gen SRY)


=== Sexuální diferenciace ===
při splynutí pohlavních buněk se tvoří 23 párů chromozomů, jeden pár tvoří pohlavní chromozomy 

mužská zygota má XY, chromozom Y je zodpovědný za sexuální dimorfizmus 

na Y je lokalizován gen SRY (Sex Region on chromosome Y), odpovědný za vývoj varlat 

primitivní gonády se vytvářejí v genitální rýze (poblíž nadledvin) 

(pohlavní hrbolek -> penis; splývající pohlavní valy ->skrotum; pohlavní kanálek -> uretra) 

do 6. týdne se nepozná, co je to zač, primitivn gonáda má kůru a dřeň 5. týden 

u chlapců se 7. - 8. týden z dřeně vytváří varle (Leydigovy a Sertroliho buňky) a kůra zaniká 

Leydigovy buňky tvoří testosteron (stimuluje Wolffův vývod, sestup varlete do šourku) 

Sertroliho buňky tvoří MIF (Müllerův inhibiční faktor AKA Antimülleriánský hormon) 

u dívek zaniká dřeň a z kůry vznikají ovaria 

Müllerův pohlavní vývodný systém je základ pro vejcovody a dělohu 

Wolffův vývod pro nadvarlata a chámovody 

pro chlapce je důležitý jak pro tvorbu androgenů (jinak vznikne ženský fenotyp bez dělohy), tak MIF (jinak vznikne děloha a penis) 

== Poruchy pohlavních chromosomů==
etiologii objasníme vyšetřením karyotypu

=== Klinefelterův syndrom - 47 XXY ===

dysgeneze semenotvorncýh tubulů 

nejčastější chromozomální anomálie 

charakteristické jsou změny varlat (menší, tužší) 

histologicky sklerotizace, hyalinizace, atrofie semenotvorného epitelu 

muži eunuchoidního vzhledu s gynekomastií, disproporcionálně dlouhé končetiny


=== Turnerův syndrom===


=== Smíšená gonadální dysgeneze ===
karyotypem bývají mozaiky, XY, X0, zevní genitál je obojaký

Porucha s dysgenetickými gonádami

gonády mají různý stupeň dysplastických změn (často jizevnaté pruhy, na jedné straně dysgenetické varle 

=== Chimerismus s ovotestikulární poruchou ===

== Poruchy s karyotypem 46XY == 
obojaké zevní pohlavný orgány různého stupně 

'''poruchy vývoje varlat''' 

'''Mutace pro gen peo LH''' - tvorba biologicky neaktivního LH 

'''Inaktivační mutace receptoru pro LH''' - narušení produkce testosteronu

'''Porucha tvorby testosteronu''' 
* chybění Leydigových buněk 
* nedostatečnost 17beta hydroxyd dehydrogenázy 
* enzymové deficity adrenální steroidogeneze (17alfa-hydroxyláza u CAH a jiné) 
* při deficitu 5alfa-reduktázy - vede k nedostatečné tvorbě dihydrotestosteronu (DHT), ten je účinnější a zodpovědný za vývoj zevního genitálu

'''Poruchy působení androgenů''' - při mutaci pro androgenní receptor

: při syndromu úplné necitlivosti k androgenům (CAIS) se vyvíjí zevní genitál ženského vzhlesus krátkou slepě zakončenou pochvou. Chybějí deriváty Müllerových vývodů 

u částečně vyjádřené poruchy citlivosti k androgenům (PAIS) je zevní genitál obojetný (nejmírnější formou je hypospadie) 


'''Porucha tvorby antimüllerianského hormonu''' - vede k přítomnosti derivátů Müllerových vývodů

== Poruchy s karyotypem 46 XX ==
vtšinou ovaria, Müllerovy vývodné orgány, ale virilizovaný zevní genitál 

od zvětšeného klitorisu, splývání labií, až po úplný vývoj zevního genitálu

'''Virilizace fetálními androgeny''' 

nejčastěji CAH, při snížení tvorby 21-hydroxylázy (může být u dívek i chlapců) 

nižší kortizol, to zvýší ACTH a stimuluje i androgeny -> vznikají zevní pohlavní orgány. Je klasický salt-wasting, i neklasická forma, která se projeví později

11-beta hydroxyláza - virilizace zevního genitálu


nebo nadbyek andrrogenů při enzymovém defektu ve fetoplacentární jednotce (deficit aromatázy)


'''Virilizace mateřskými androgeny''' 

androgeny produkovanými ovariálními či adrenálními tumory matky 

iatrogenní postižení - exogenní příčina (podávání steroidních hormonů během těhotenství)

== Pravý hermafroditizmus == 
Ovotestikulární porucha

vnitřní gonádou je ovarium i varle, karyotyp a zevní genitál jsou abnormální 



== Možnosti léčby == 
Substituce pohlavních hormonů při jejich prokázaném deficitu. 

Cílem je indukce dospívání s následnou dlouhodobou léčbou k udržení feminizace u žen (včetně navození a udržené umělého menstruačního cyklu v přítomnosti dělohy)

při mutcích genu pro LH (neaktivní LH) lze u mužských jedinců kromě substituce podávat přechodně hCG k indukci spermatogeneze

někdy chirurgická léčba

u dysgenezi gonád a přítomnosti chromozomu Y se doporučuje při ženském nebo obojetném vzhledu genitálu profylaktické včastné odstranění gonád, pro vysoké riziko maligních nádorů
[[category:Endokrinologie]]
[[category:Pediatrie]]